42

İÇİNDEKİLER
TEŞEKKÜR ............................................................................................................................. ii
İÇİNDEKİLER ....................................................................................................................... iii
ÖZET ....................................................................................................................................... v
ABSTRACT ............................................................................................................................ vi
KISALTMALAR ................................................................................................................... vii
ŞEKİL LİSTESİ ..................................................................................................................... viii
TABLO LİSTESİ .................................................................................................................... ix
1. GİRİŞ VE AMAÇ ................................................................................................................ 1
2. GENEL BİLGİLER ............................................................................................................. 3
2.1. GİRİŞ ......................................................................................................................................... 3
2.2. PNÖMONİ ................................................................................................................................ 3
2.2.1. Epidemiyoloji ......................................................................................................... 3
2.2.2. Yaş ve Etiyoloji ...................................................................................................... 5
2.2.3. Klinik Bulgular....................................................................................................... 7
2.2.4. Tanı ........................................................................................................................ 8
2.2.5. Ayırıcı Tanı .......................................................................................................... 14
2.2.6. Tedavi ................................................................................................................... 15
2.3. BRONŞİOLİT ........................................................................................................................ 18
2.3.1. Etiyoloji ................................................................................................................ 18
2.3.2. Epidemiyoloji ....................................................................................................... 18
2.3.3. Klinik ................................................................................................................... 19
2.3.4. Tanı ...................................................................................................................... 20
2.3.5. Tedavi ................................................................................................................... 21
2.4. D VİTAMİNİ .......................................................................................................................... 23
2.4.1. D Vitamini Sentezi ............................................................................................... 24
2.4.2. D Vitamini Eksikliği ............................................................................................ 26
2.4.3. D Vitamini Eksikliği ve Alt Solunum Yolu Enfeksiyonları................................. 27
2.5.2. A Vitamini Kaynakları ......................................................................................... 29
2.5.3. A Vitamini Metabolizması ................................................................................... 30
2.5.4. A Vitaminin Fonksiyonları .................................................................................. 31
2.5.5. A Vitamini Eksikliği ............................................................................................ 31
2.5.6. A Vitamini Eksikliğinin Nedenleri ...................................................................... 32
2.5.7. A Vitamini Eksikliği ve Klinik Etkileri ............................................................... 33
2.5.8. A Vitamini Eksikliğini Düzeltme Yolları ............................................................ 35
2.5.9. A Vitamini Toksisitesi ......................................................................................... 37
2.5.10. A Vitamini ve Solunum Sistemi Hastalıkları ..................................................... 37
iii
4. BULGULAR ...................................................................................................................... 40
5. TARTIŞMA ....................................................................................................................... 43
6. KAYNAKLAR .................................................................................................................. 47
iv
ÖZET
Alt solunum yolu enfeksiyonları özellikle küçük çocuklarda sık görülmekte olup aynı zamanda hastaneye yatırılarak tedaviyi gerektirmektedir. Çalışmalarda alt solunum yolu enfeksiyonu nedeniyle takip ve tedavi edilen hastalarda vitamin A ve D düzeylerinin düşük olduğu bildirilmiştir. Çalışmamızda 0-36 ay grubu alt solunum yolu enfeksiyonu tanısıyla takip edilen çocuklarda serum vitamin A ve serum vitamin D düzeylerinin saptanarak, aynı yaş grubundaki sağlıklı çocuklarla karşılaştırılması ve bu vitamin eksikliklerinin alt solunum yolu enfeksiyonu gelişiminde bir risk faktörü olup olmadığının saptanması amaçlanmıştır.
Çalışmamızda 01 Şubat 2020-30 Haziran 2020 tarihleri arasında Bağcılar EAH Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Polikliniğine başvuran 0-36 ay arası alt solunum yolu enfeksiyonu tanısı ile izlenen ve serum A ve D vitamini saptanması için kan alınan 82 çocuk çalışmaya alındı. Polikliniğe rutin kontrol için başvuran ve serum A ve D vitamin düzeyleri bakılan 58 sağlıklı çocuk kontrol grubu olarak alındı. Çocukların yaş, cinsiyet, boy ve vücut ağırlıkları değerleri kaydedildi.
Çalışmamıza katılan hasta grubunun vitamin D ortalaması 15,96±7,49ng/ml, kontrol grubunun vitamin D ortalaması 32,19±14,27 ng/ml olup istatistiksel olarak hasta grubunun vitamin D düzeyi anlamlı derecede düşük bulunmuştur (p=0,0001). Çalışmamıza katılan hasta grubunun vitamin A ortalaması 170,42±60,42 ng/ml, kontrol grubunun vitamin A ortalaması 284,42±71,2 ng/ml olup istatistiksel olarak hasta grubunun vitamin A düzeyi anlamlı derecede düşük bulunmuştur (p=0,0001). Çalışmamızda vitamin D değişkeni ile vitamin A değişkeni arasında pozitif yönde istatistiksel olarak anlamlı korelasyon gözlenmiştir (r=0,432 p=0,0001).
ASYE geçiren çocuklarda vitamin A ve vitamin D düzeyleri sağlıklı çocuklara göre daha düşük görülmekte olup bu çocukların vitamin değerlerinin kontrol edilmesi ve gereğinde uygun tedavi verilmesinin ASYE’ye bağlı gelişen morbidite ve mortaliteyi azaltacağını öngörmekteyiz.
ANAHTAR KELİMELER: Alt Solunum Yolu Enfeksiyonları, vitamin D, vitamin A
v
ABSTRACT
Lower respiratory tract infections are highly common in infants and mostly require hospitalization. In recent studies, it is shown that patients who are treated or followed for lower respiratory tract infections, have low levels of vitamin A and vitamin D. In our study, we aimed to determine whether low levels of serum vitamin A and vitamin D should be considered as risk factors for development of lower respiratory tract infections by checking the vitamin levels of children, 0-36 months, who are treated or followed for lower respiratory tract infection and comparing the results with the levels of healthy population of the same age group.
In our study, 82 patients of 0-36 months old, who applied to Bağcılar EA Hospital Pediatric Clinic between February 1st 2020 and June 30th 2020, with the diagnosis of lower respiratory tract infection were included. Their serum vitamin A and vitamin D levels were compared to those of 58 healthy children who came to the clinic for routine check-ups and were selected as control group. Age, sex, hight and weight of both groups were noted.
The average vitamin D level of patients with infection was found to be 15,96±7,49ng/ml whereas the average vitamin D level of the control group was 32,19±14,27 ng/ml, which is statistically meaningful (p=0,0001). The average vitamin A level of ill children and the control group were found as 170,42±60,42 ng/ml and 284,42±71,2 ng/ml respectfully, which is also statistically meaningful (p=0,0001). In our styudy, we found a statistically meaningful correlation between the vitamin D variable and vitamin A variable. (r=0,432 p=0,0001).
Children who have lower respiratory tract infection have much lower vitamin A and vitamin D levels compared to healthy children, therefore we predict that checking the vitamin levels of children and providing the required treatment will lower the mortality and morbidity due to lower respiratory tract infections.
KEY WORDS: Lower Respiratory Tract Infections, Vitamin D, Vitamin A
vi
KISALTMALAR
ASYE : Alt Solunum Yolu Enfeksiyonu
CMV : Sitomegalo Virus
CRP : C-Reaktif Protein
FGF : Fibroblast Growht Factor
Hib : Hemofilus influenza tip B
HMPV : Human Metapneuma Virus
HSV : Herpes Simplex Virus
IFN-γ : Interferon Gama
IG : İmmun Globulin
IL : Inter Lökin
MRSA : Metisiline Dirençli Staphylococcus Aureus
NK : National Killer
PCT : Procalcitonin
PTH : Parathormon
RBP : Retinol Bağlayıcı Protein
RSV : Respiratory Syncytial Virus
TKP : Toplum Kaynaklı Pnömoni
TLR-2 : Tall Like Reseptor-2
VDR : Vitamin D Reseptör
WBC : White Blood Cell
WHO : Dünya Sağlık Örgütü
vii
ŞEKİL LİSTESİ
Şekil 1. Vitamin D sentez Yolları (110, 111) ............................................................. 25
viii
TABLO LİSTESİ
Tablo 1. Çocukluk çağı pnömonilerinde yaş gruplarına göre etkenler (29,30,31). ......
6
Tablo 2. DSÖ’nün önerdiği yaşa göre normal solunum sayıları ve takipne ölçütleri
(45) ...............................................................................................................................
8
Tablo 3. Pnömoninin klinik sınıflandırması (5,41,42,45,47,48) ..................................
9
Tablo 4. Pnömoniyi Taklit Eden Durumlar (5, 69-71) ...............................................
15
Tablo 5. Toplum Kaynaklı Pnömonilerde Antibiyotik Tedavisi (3, 39, 48, 73-75) ....
17
Tablo 6. Bronşiolitli hastalarda klinik skorlama (90) .................................................
19
Tablo 7. A Vitamininin Fonksiyonları (150) ..............................................................
32
Tablo 8. Serum Retinol Seviyesine Göre Klinik Sınıflandırma (152) ........................
33
Tablo 9. Günlük A Vitamini Gereksinimi (142) .........................................................
34
Tablo 10. Hasta ve Kontrol Grubunun Yaş Cinsiyet ve Persentil Tablosu ..................
40
Tablo 11. Hasta ve Kontrol Grubunun Vitamin A ve D Düzeyinin Karşılaştırılması 41
Tablo 12. Vitamin A ve D düzeyini Etkileyen Bileşenler Arasındaki Korelasyon .....
41
ix

1. GİRİŞ VE AMAÇ
Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) ’nün 2005 verilerine göre dünyada her yıl iki yaş altında 10,5 milyon çocuk, önlenebilir ve tedavi edilebilir beş hastalık nedeniyle yaşamını kaybetmektedir. Bu ölümlerin %29’undan alt solunum yolları enfeksiyonları sorumludur (1).
Ülkemizde Sağlık Bakanlığı’nın 2003 yılı verilerine göre, 0-1 yaş grubunda bebek ölüm nedenlerinin %48,4’ünden, 1-4 yaş grubunda ise %42,1’inden pnömoniler sorumludur (2). Alt solunum yolu enfeksiyonu, gelişmekte olan ülkelerde ve ülkemizde 1 yaş altı çocuk ölümlerinde ikinci sırayı, 5 yaş altı çocuk ölümlerinde ise birinci sırayı almaktadır (3). Bu veriler gelişmekte olan ülkelerde ve ülkemizde 2 yaş altı çocuklarda pnömonilerin yüksek mortalite ve morbiditeye yol açan önemli bir toplum sağlığı sorunu olduğunu göstermektedir Pnömoni etkenleri arasında 5 yaş altı çocuklarda en sık etken Respiratory syncytial virüs (RSV) (%15-20), 5 yaş üstü çocuklarda ise Mycoplasma pneumoniae (M. pneumoniae)’dır (%4-39). Parainfluenza virüs (PIV), Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae), Chlamydia trachomatis (C. trachomatis), Chlamydia pneumoniae (C. pneumoniae), influenza ve adenovirüsler de pnömonide sık görülen diğer etkenlerdendir (4,5).
Bronşiolit ise bebeklerde en sık görülen alt solunum yolu hastalıklarından bir diğeridir. Özellikle iki yaş altındaki çocuklarda, sıklıkla viral etkenler neden olmaktadır. En sık bronşiolit etkeni, RSV’dir. İnfluenza virüs (tip A ve B), PIV (tip 1,2 ve 3), adenovirüsler, rinovirüsler ve M. pneumoniae’nın da çocuklarda bronşiolit etkeni olduğu gösterilmiştir (6).
Vitamin D kemik metabolizmasında önemli bir rol oynamaktadır. Vitamin D bir hormon olarak görev yapmakla birlikte immünomodülatör özellikleri de vardır. En önemli etkisi kalsiyum, fosfor metabolizması ve kemik mineralizasyonu üzerinedir. Bununla birlikte son yıllarda, D vitamini eksikliği ve yetersizliğinin yaygın kanserler, kardiyovasküler hastalıklar, metabolik sendrom, enfeksiyöz ve otoimmün hastalıkların dahil olduğu birçok kronik hastalıkla ilişki içinde olduğu bulunmuştur (7). Vitamin D hücresel ve humoral bağışıklıkta ve akciğer işlevlerinde etkilidir (8, 9). D vitaminin; üst solunum yolu enfeksiyonu, ağır pnömoni, respiratuar
1
sinsityal virüs (RSV) ve mevsimsel influenza ile ilişkisi son çalışmalarda gösterilmiştir (10).
Vitamin A eksikliği tüm dünyada beş yas altında 140- 250 milyon çocuğu etkilemektedir. Vitamin A eksikliği, anemiyi ve enfeksiyonlara yatkınlığı arttırmaktadır (11-13). DSÖ A vitamini desteği yapıldığında çocuk ölümlerinin %23 azalacağını bildirmektedir (14, 15). A vitamini önemli bir antioksidan olup, diyetle alınan A vitamini vücudun sağlıklı işlemesi için son derece gereklidir (16). Pnömonide hücresel antioksidanlarla, oksidan mekanizmalar arasında dengesizlik oluştuğu bilinmektedir. Yine ishal ve alt solunum yolu enfeksiyonlarından korunmada önemli yerleri vardır.
Çalışmamızda 0-36 ay arası alt solunum yolu enfeksiyonu tanısı ile tedavi edilen hastalarda serum A ve D düzeyinin saptanması amaçlanmıştır.
2
2. GENEL BİLGİLER
2.1. GİRİŞ
Alt solunum yolu enfeksiyonları tüm dünyada çocukluk çağının sık rastlanan bir hastalığı olup; gelişmekte olan ya da az gelişmiş ülkelerde özellikle 5 yaş altındaki çocuklarda mortalite ve mobidite nedenlerindendir. Ülkemizin de arasında olduğu bu ülkelerde ASYE’lerin morbidite ve mortalitesini artıran risk faktörlerinden bazıları; düşük doğum ağırlığı, beslenme bozuklukları, kalabalık yaşam koşulları, altta yatan kronik hastalık, sigara maruziyeti şeklinde sıralanabilir. Aşılanma oranının arttırılması ve yaşam şartlarının iyileştirilmesiyle beraber doğru tanı ve zamanında tedavi morbidite ve mortaliteyi önemli ölçüde azaltacaktır (17).
2.2. PNÖMONİ
Pnömoni akciğerlerde bulunan visseral plevra, bağ dokusu, hava yolları, alveoller ve vasküler yapıları içeren herhangi bir enflamatuar durumu ifade eder. Fizik muayenede ya da radyolojik görüntülemede akciğer tutulum bulgusu mevcuttur. Akciğerlerin bu enflamatuar durumuna genellikle bakteriler ve virüsler gibi enfeksiyöz etkenler sebep olur. Bağışıklık sistemi baskılanmış çocuklarda mantarlar ve parazitler de pnömoniye sebep olabilmektedir (4). Toplum kökenli pnömoni (TKP), daha önce sağlıklı olan bir kişide, şikayetlerinin başlangıcından 14 gün öncesine kadar hastanede yatış öyküsü olmaması ve günlük yaşamı sırasında ortaya çıkan pnömonidir (4). Çocukluk yaş grubunda görülen TKP’ler, tüm yaş gruplarında görülen TKP’lerin %37'sini oluşturur (5,12). Virüslerin neden olduğu silier yapı ve fonksiyonlarda değişiklikler sonucu mukosilier klirenste azalma, yine virüslerin neden olduğu bakteriyel yapışmada artış ve öksürük refleksinin zayıflaması gibi bazı mekanizmalar kolaylaştırıcı rol oynarak TKP gelişimine zemin hazırlamaktadır (13).
2.2.1. Epidemiyoloji
Pnömoni, tüm dünyada çocukluk çağında morbidite ve mortalitenin en önemli nedenlerinden olup küresel bir çocuk sağlığı sorunudur. Gelişmiş ülkelerde 5 yaş altı
3
çocuklarda, pnömoninin yıllık insidansı %3,3 iken, bu oran gelişmekte olan ülkelerde %23,1 olup yaklaşık 8 kat fazladır (18-19).
2015 yılında alt solunum yolları enfeksiyonları dünya çapında 19 yaşın altında yaklaşık 800.000 ölüme sebep olmuştur (popülasyonun 100.000 de 31,1’i) (20). Gelişmiş ülkelerde 5 yaşından küçük hastanede yatan çocuklar arasında ölüm oranı <%1 iken gelişmekte olan ülkelerde bu oran %0,3-15 arasında değişmektedir (19).
Pnömoni 5 yaş altı çocuk ölümlerinin %21 'inden sorumludur. Pnömoninin mikrobiyolojik etyolojisine ve klinik seyrine yaş, beslenme ve eşlik eden hastalıklar önemli bir etki oluşturmaktadır (21,22).
İnsanlar, solunum yolu enfeksiyonlarına neden olan bakteriyel ve viral etkenler için tek kaynak olup birçok olguda bulaş, hasta kişi ile yakın temas sonucu, enfekte damlacıkların inhalasyonu yoluyla gerçekleşir. Hem viral hem bakteriyel pnömoni tüm
yıl boyunca görülmesine rağmen özellikle kış aylarında kapalı alanların kalabalıklaşmasıyla bulaş riski artmaktadır. Bilinmeyen nedenlerden dolayı, farklı virüsler farklı zamanlarda enfeksiyon piklerine neden olmasına rağmen nadiren eş zamanlı da olarak ortaya çıkabilir (23). Kontamine yüzeylerle direkt temas, viral etkenlerle, özellikle RSV bulaşında çok önemlidir (24,25).
Ülkemizde Sağlık Bakanlığı'nın 1998 yılı verilerine göre 0-1 yaş grubunda bebek ölüm nedenlerinin %48,4’ünden pnömoniler sorumludur. 1-4 yaş grubunda bu oran %42,1’dir (26). Sağlık Bakanlığı tarafından 2000 yılında yapılan 'Ulusal Hastalık Yükü' çalışmasında, ulusal düzeyde, 0-14 yaş grubunda, ASYE’lerin %14 ile en sık görülen 2. ölüm nedeni olduğu saptanmıştır (26). Türkiye Nüfus ve Sağlık Araştırması 2003 yılı verilerine göre, 5 yaş altı çocuklarda akut alt solunum yolu enfeksiyonu geçirme yüzdesi %29 olarak saptanmıştır. Bu veriler ülkemizde pnömoniler başta olmak üzere akut alt solunum yolu enfeksiyonlarının özellikle 5 yaş altı çocuklarda yüksek mortalite ve morbiditeye yol açan önemli bir halk sağlığı sorunu olduğunu göstermektedir (27).
4
2.2.2. Yaş ve Etiyoloji
Çocuklarda çok sayıda mikroorganizma pnömoniye sebep gösterilmiştir (Tablo1). Genellikle çocuğun yaşına ve enfeksiyonun edinildiği ortama göre bu mikroorganizmalar değişiklik göstermektedir. Çocuklarda, özellikle alt solunum yolu enfeksiyonlarında, etken olan patojenlerin tanımlanması oldukça zordur. Enfeksiyonlarda kültürün tanıda altın standart olması ile birlikte akciğer dokusundan örneklerin elde edilmesi invazif yöntemleri gerektirir. Bu nedenle genellikle nazofarengeal kültür, balgam kültürü, kan kültürü, seroloji ve PCR gibi indirekt yöntemlere başvurulur. Bu yöntemler olası enfeksiyöz etkenleri saptamada ve gerçek prevalansı göstermede yetersiz kalmaktadır. Hastaların ancak %24-85’inde etiyolojik etkenler belirlenebilmektedir (28).
Çocukluk çağı TKP etkenlerini bakteriler, atipik bakteriler ve virüsler olarak sıralayabiliriz (29, 30, 31).
Bakteriler: S. pneumoniae, Haemophilus influenza (H. influenza), Moraxella catarrhalis
(M. catarrhalis), Staphylococcus aureus (S. aureus), Streptococcus pyogenes
(S. pyogenes), Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis).
Atipik bakteriler: M. pneumoniae, C. pneumoniae, C. trachomatis.
Virüsler: İnfluenza A virüs, İnfluenza B virüs, RSV, PIV tip 1,2 ve 3, Adenovirüs,
Rhinovirüs, Human metapneumoVirüs (HMPV), Avianinfluenza H5N1, SARS
Corona Virüs (SARS-CoV), Boca Virüs, Kızamık virüsü, Herpes simpleks virüsü (HSV), Sitomegalo virüs (CMV).
Çocuklarda yaş gruplarına göre olası pnömoni etkenleri farklılıklar gösterir. Viral etkenler küçük çocuklarda ön plandayken, büyük çocuklarda bakteriyel etkenler daha sıktır (Tablo 1).
Çocuklarda birçok TKP vakasında spesifik etyolojik ajan tanımlanamamasına rağmen, vakaların yarısından fazlasında solunum virüsleri tespit edilir. Çocuklarda TKP etiyolojisini belirlemek için prospektif, çok merkezli, popülasyon tabanlı, aktif
5
bir gözetim çalışmasında (Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri tarafından Toplulukta Pnömoni Etiyolojisi [EPIC] çalışması) virüslerin %66.2'si tespit edilmiştir (32). Hastanede yatarak tedavi gören TKP'li çocuklarda Respiratuar sinsityal virüsü (RSV), rinovirüs (RV) ve insan metapneumovirus (hMPV) sırasıyla %28.0, %27.3 ve % 12.8 oranında saptanmış olup en çok saptanan virüslerdir (33).
Tablo 1. Çocukluk çağı pnömonilerinde yaş gruplarına göre etkenler (29,30,31).
YAŞ
SIK GÖRÜLEN ETKENLER
GRUBU
0-3 HAFTA
Grup B Streptokoklar, Gram Negatif Bakteriler, Listeria
monositogenes, Staphylococcus aureus, CMV, HSV
3 HAFTA-3
S. pneumoniae, H. influenza, C. trachomatis, Bordetella pertussis, M.
AY
catarrhalis, S. aureus, Adenovirüs, İnfluenza virüs, PIV, RSV
4 AY-5 YAŞ
Respiratuar virüsler, S. pneumoniae, H. influenza, C. pneumoniae,
M. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes, M. tuberculosis
5-9 YAŞ
S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, Respiratuar virüsler,
M. Tuberculosis
≥10 YAŞ
M. pneumoniae, C. pneumoniae, S. pneumoniae, Respiratuar virüsler,
M. tuberculosis
Yenidoğan döneminden sonra tüm çocuk yaş grubunda TKP'nin en sık görülen bakteriyel nedeni Streptococcus pneumoniaedır. Çocuklarda S. pneumoniae TKP etiyolojisinin %27-44'ünden sorumludur. Genellikle beş yaş altı çocuklarda görülen diğer bakteriyel pnömoni etkenleri Hemofilus influenza tip B (Hib) ve M. catarrhalisdir. Gelişmiş ülkelerde, Hib aşısının yaygınlaşmasından sonra, Hib’e bağlı pnömoni insidansında önemli ölçüde azalma olmasına rağmen, gelişmekte olan ülkelerde Hib 5 yaş altı çocuklarda halen önemli bir pnömoni etkenidir (4,5).
Staphylococcus aureus sıklıkla infantlarda (<1 yaş) pnömoni etkeni iken, büyük çocuklarda viral enfeksiyonlara sekonder olarak özellikle influenza enfeksiyonundan sonra hastalığa neden olur (4,5). Son yıllarda özellikle gelişmiş ülkelerde artan aşılama oranlarından (7 valanlı konjuge pnömokok aşısı) sonra S. Pneumoniae prevalansı %66'dan %27'ye inerken, S. Aureus prevalansı %18'den %60'a çıkmış, toplum kökenli metisilin-dirençli S. aureus'un neden olduğu pnömoni ve plevral ampiyemi de içeren enfeksiyonlar %78 gibi oranlara ulaşmıştır (34).
Beş yaş ve üzerindeki çocuklarla adölesanlarda S. pneumoniae'dan sonra TKP'nin en sık saptanan etkenleri, 'atipik' patojenlerden M. pneumoniae (%4-39) ve
6
C. pneumoniae’dır (%0-20), (3). Aşısız TKP tanısı almış bütün çocuklarda Bordetella pertussis özellikle düşünülmelidir. M.tuberculosis özellikle tüberküloz enfeksiyon prevalansının yüksek olduğu ülkelerde ve yüksek riskli gruplarda TKP'ye neden olan spesifik pnömoni etkenidir (4).
Çocuklarda karma bakteriyel-viral enfeksiyonlar toplum kaynaklı pnömonilerin %30-50 oranındaki büyük kısmını oluşturmaktadır (35).
2.2.3. Klinik Bulgular
Bakteriyel (Tipik) Pnömoniler
Çoğu vakada pnömoni ile ilgili semptomlar öksürük, ateş, nefes darlığı ve takipne olup spesifik değildir (36). Yenidoğan ve süt çocuklarında öksürük ve ateş şikayetlerinden ziyade huzursuzluk beslenmede güçlük gibi belirtiler olabilir (37). Hastanın öyküsü tanıda önemli olup semptomların süresi, tekrarlayan semptomlar, aşılama geçmişi, kronik hastalıklar, hasta teması, seyahat, anne sağlığı ve yenidoğanlarda doğum komplikasyonu gibi durumlar sorgulanmalıdır (38).
Klasik olarak, genellikle S. spneumoniae ve daha az yaygın olarak S. aureus ve A grubu Streptococcus’ların sebep olduğu tipik pnömoni, üst solunum yolu enfeksiyonu bulgularını takip eden günlerde ani başlayan ateş ve hastalıklı görünüm veya toksik görünümle ortaya çıkmaktadır. Solunum sıkıntısı orta ya da şiddetli olabilir. Oskültasyon bulguları, ilgili anatomik segmentle sınırlı olmak üzere fokal olabilir. Sepsis belirtileri ve semptomları ve lokalize göğüs ağrısı (plevral irritasyon belirtisi) bakteriyel etiyolojiyi daha çok düşündürür (5), ki bakteriyel olmayan pnömonilerde nadiren görülür. Ayrıca beş yaşından büyük çocuklarda hırıltılı solunum varsa tipik bakteriyel pnömoni düşünülmez (39).
Pnömokok pnömonisi, her yaştaki çocuklarda en sık görülen tipik bakteriyel pnömonidir. Pnömokok pnömonisi olan çocukların çoğunda ateş ve öksürük görülür. Diğer yaygın bulgular arasında halsizlik / letarji, azalmış solunum sesleri ve raller sayılabilir.
7
Atipik Pnömoniler
M. pneumoniae ya da C. pneumoniae’nın sebep olduğu atipik pnömoni genellikle aniden ateş, halsizlik ve kas ağrısı bulgularıyla ortaya çıkar. Baş ağrısı, fotofobi, boğaz ağrısı ve diğer semptomların iyileşmesine rağmen öksürük yavaş yavaş kötüleşir (40,41). Her iki ajanın neden olduğu hastalıkta ses kısıklığı görülmekle birlikte, C. pneumoniae enfeksiyonu ile daha sık görülür. Hışıltı atipik bakteriyel ve viral pnömonilerde sık rastlanan bir bulgudur (5).
Viral Pnömoniler
Hastalarda viral enfeksiyonla ilişkili belirtiler (farenjit, rinore, diare, vb) bulunur ve genellikle viral üst solunum yolu enfeksiyonu (ÜSYE) 'nunu izleyerek gelişir. Viral ÜSYE öyküsü genellikle çocuklarda ya da aile üyelerinde vardır. Genel ve toksik görünüm yoktur ve durum iyidir. Küçük bebeklerde belirgin hipoksi ve hışıltı (genellikle dağınık ve bilateral) vardır. Bakteriyel pnömonilerde hışıltı olmamasına rağmen adeno virüsun eşlik ettiği pnömokokal ve stafilokokal pnömonide hışıltı belirgin olabilir (4, 42, 43).
2.2.4. Tanı
Özellikle öksürük, takipne, retraksiyonlar ve anormal akciğer muayenesi gibi bulgular olmak üzere solunum şikayeti olan bebeklerde ve çocuklarda pnömoni düşünülmelidir (18, 44).
Alt solunum yolu enfeksiyonlarını üst solunum yolu enfeksiyonlarından ayıran en temel bulgu takipnedir. DSÖ'nün yaşa göre takipne ölçütleri Tablo 2’de gösterilmiştir (45).
Tablo 2. DSÖ’nün önerdiği yaşa göre normal solunum sayıları ve takipne ölçütleri (45)
YAŞ
NORMAL SOLUNUM HIZI
TAKİPNE SINIRI
(solunum hızı/dakika)
(solunum hızı/dakika)
<2 ay
40-60
60
3
-11 ay
25-40
50
1
-5 yaş
20-30
40
>5 yaş
15-25
30
8
Takipnenin değerlendirilmesinde çocuk sakin olmalı ve tam bir dakikalık sayım yapılmalıdır. Vücut ısısında her 1°C’lik artışı solunum hızında dakikada 3- 4 (ort. 2.5) soluk artışa neden olur (42,46).
Klinik değerlendirmede geniş bir öykü alınmalıdır. Çocuğun yaşı, aşılanma durumu, altta yatan hastalık varlığı (kardiyak, pulmoner, immünolojik, nöromuskuler), bakıldığı ortam, hastaneye yatış öyküsü ve antibiyotik kullanımını sorgulanmalıdır. Fizik muayenede, çocuğun genel durumu, bilinç düzeyi, hipoksi ve dehidratasyon varlığı, özellikle küçük çocuklarda toksik görünüm, solunum hızı, vücut ısısı, göğüste çekilmeler, burun kanadı solunumu değerlendirilmelidir (3). Pnömoninin klinik
bulgulara göre sınıflaması Tablo 3’de gösterilmiştir (5,41,42,45,47,48).Yenidoğanlarda, sakinken solunum hızının dakikada 50’den fazla olduğu durumlarda takipnenin pnömoni tanısını koymada duyarlılığı %59-79 arasında değişmektedir (48). 12-36 ay arasında solunum hızının dakikada 40'dan fazla olması pnömoninin önemli bir tanısı koymada önemli bir göstergedir. Ancak 36 aydan büyük çocuklarda pnömoni tanısı koymada takipne ve göğüste çekilme yeterli ve duyarlı bulgular değildir. Bu yaş grubunda dakika solunum hızı 40'dan daha az olan çocuklarda da pnömoni saptanabilir. Yine bu yaş grubunda fizik muayenede saptanan raller ve bronşiyal solunum sesinin tanısal duyarlığı %75 ve özgüllüğü %57 olarak bildirilmiştir. Üç yaşından küçük çocuklarda göğüste çekilmelerle birlikte ateş >38,5°C ve dakika solunum hızı 50’den fazla ise tanıda bakteriyel pnömoni mutlaka düşünülmelidir (48). Büyük çocuklarda dakika solunum sayısından ziyade solunum zorluğu bulguları pnömoni tanısı koymada çok daha değerli klinik bulgulardır (42).
Tablo 3. Pnömoninin klinik sınıflandırması (5,41,42,45,47,48)
Pnömoni
Ağır Pnömoni
Çok Ağır Pnömoni Bilinç durumu Normal Uykuya eğilim olabilir Letarji/konfüzyon/ağrılı uyaranlara yanıtsızlık
İnleme
Yok
Olabilir
Var Renk Normal Soluk Siyanotik
Solunum hızı
Takipneik
Takipneik
Takipneik-apneik Göğüste çekilme Yok Var Var
Beslenme
Normal
Oral alımda azalma
Beslenemez Dehidratasyon Yok Olabilir Var (şok bulguları)
9
Hışıltı, infant ve çocuklarda hastalığın şiddetini belirlemede değerli bir klinik bulgu değildir. Hışıltı mikoplazmal pnömonilerde %30 oranında saptanır. Bu oran büyük çocuklarda daha sıktır. Okul öncesi dönemdeki çocuklarda hışıltı varlığı bakteriyel pnömoni tanısını dışlatan değerli bir bulgudur. (42).
Radyolojik Değerlendirme
Hafif, komplikasyonsuz alt solunum yolu enfeksiyonu olan ve ayakta tedavi görecek kadar iyi olan çocuklarda şüpheli TKP tanısını doğrulamak için rutin göğüs radyografileri gerekli değildir (18,49). Klinik olarak pnömoni düşünülen çocuklarda radyografiler için endikasyonlar (18,49):
● Şiddetli hastalık (tablo 3) (tanıyı doğrulamak ve komplikasyonları değerlendirmek için)
● Klinik bulgular sonuçsuz kaldığında tanının doğrulanması / dışlanması
● Hastaneye yatış (parankim infiltrasyonunun varlığını, büyüklüğünü ve karakterini belgelemek ve potansiyel komplikasyonları değerlendirmek için)
● Tekrarlayan pnömoni öyküsü
● Özellikle altta yatan kardiyopulmoner veya tıbbi durumları olan hastalarda solunum sıkıntısı (örn. Yabancı cisim aspirasyonu, kalp yetmezliği) için alternatif açıklamaların hariç tutulması
● Özellikle pnömonisi uzun süren ve antimikrobiyal tedaviye yanıt vermeyen
çocuklarda komplikasyonların değerlendirilmesi
● Ateşi> 39 ° C ve lökositoz (WBC>20,000/mm3) olan küçük çocuklar (3 ila 36 ay) ile öksürük, lökositoz (WBC>15000/mm3) ve ateşi> 38 ° C olan büyük çocuklarda (<10 yıl) pnömoni dışlanması (44, 50)
Bakteriyel ve viral pnömonilerin ayırımında radyolojik görüntüleme bulguları güvenilir değildir. Lober pnömoni çoğunlukla pnömokok kaynaklıdır. Hava bronkogramı varlığında ya da hava bronkogramı olmaksızın alveoler (veya lober) infiltrasyonlar pnömokoksik pnömoni gibi tipik bir bakteriyel pnömoni kanıtı, interstisyel infiltrasyonlar ise, viral ya da Mycoplasma ve Chlamydia gibi atipik bir bakteriyel pnömoni kanıtı olarak değerlendirilir. Hem lober konsolidasyon hem de
10
interstisyel infiltrasyonlar tüm enfeksiyon tiplerinde (viral, bakteriyel, viral-bakteriyel) saptanabilir (51).
Tipik bilateral simetrik peribronşiyal opasiteler, küçük hava yollarının diffüz olarak daralmasına bağlı havalanma artışı (hiperinflasyon), ve subsegmental atelektaziler viral pnömoninin radyolojik bulgularıdır. C. pneumoniae ve M. pneumoniae'nın klasik radyolojik görünümü yaygın infiltrasyon özelliğinde olmasıdır (52).
M. pneumoniae ve virüsler bronş ağacının dalları boyunca diffüz olarak yayılarak bronkopnömonik infiltrasyona da neden olabilirler. Ancak benzer radyolojik görünüm pnömokokal pnömonide de saptanabilir. Pnömotosel, kavitasyon, geniş plevraleffüzyon ve nekrotizan pnömonivarlığı bakteriyel etyolojiyi düşündürür. Plevral effüzyonlar nadiren mikoplazmal ve viral enfeksiyonlarda görülmesine rağmen, özellikle S. pneumoniae ve S. aureus gibi bakteriyel etkenlerle ilişkilidir. Ciddi mediastinal/hiler lenfadenopati mikobakteriyel ve fungal ajanları düşündürmelidir (42,53).
Üç ayın altında ateş ve takipnesi olan infantlarda radyolojik olarak pnömoni saptamanın duyarlığı %45, özgüllüğü %92 olarak bildirilmektedir. Bu nedenle sadece solunum güçlüğü bulguları olan, febril infantlardan göğüs radyografisi istenmelidir (54).
Laboratuar Değerlendirmesi
TKP'li çocuğun laboratuvar değerlendirmesi, çocuğun yaşı, hastalığın şiddeti, komplikasyonlar ve çocuğun hastaneye yatırılması gerekip gerekmediği gibi klinik senaryolara bağlıdır (49). Pnömoniden şüphelenilen bebekler, özellikle ateşli ve toksik görünümü olanlar sepsis ve diğer ciddi bakteriyel enfeksiyonları ekarte etmek için tam bir değerlendirme gerektirir.
• Tam Kan Sayımı: Genellikle ayaktan tedavi görecek olan hafif alt solunum yolu enfeksiyonu olan çocuklarda gerekli değildir. Bebeklerden ve hastaneye yatırılması gereken çocuklardan alınmalıdır. Aşağıda açıklanan bazı tam kan sayımı bulguları, bakteriyel, atipik bakteriyel veya viral pnömonilerin daha
11
karakteristik özelliğidir. Bununla birlikte bu bulgular etiyolojik ajanların güvenilir bir şekilde ayırt edilmesini sağlamaz.
▪ WBC sayısı <15,000 / mm3 ise nötropenik ya da prematür hücre baskınlığı olan ağır hastalar dışında bakteriyel olmayan bir etyolojiyi düşündürür.
▪ WBC sayısı> 15.000/mm3 piyojenik bakteriyel hastalığı düşündürür (55).
Bununla birlikte, M. pneumoniae, influenza veya adenovirüs pnömonisi olan çocukların da WBC sayısı> 15.000/mm3 olabilir (55-57).
▪ Periferik eozinofili, tipik olarak C. trachomatis'in neden olduğu ateşli bebeklik pnömonisi olan bebeklerde mevcut olabilir.
• Akut faz reaktanları: Eritrosit sedimantasyon hızı, C-reaktif protein (CRP) ve serum prokalsitonin (PCT) gibi akut faz reaktanlarının ayaktan tedavi edilen TKP ile tamamen aşılanmış çocuklarda rutin olarak ölçülmesine gerek yoktur (49). Bununla birlikte, hastaneye yatmayı gerektiren daha ciddi hastalığı olanlarda, akut faz reaktanlarının ölçümü klinik tedaviye yardımcı olmak için yararlı bilgiler sağlayabilir.
Akut faz reaktanları, TKP’nin viral ve bakteriyel etiyolojilerini ayırt etmek için tek belirleyici olarak kullanılmamalıdır, ancak hastalık seyrini, tedaviye yanıtı ve tedavinin ne zaman kesilebileceğini belirlemede yardımcı olabilir (49, 58-62).
Serum CRP veya PCT ölçümü, bakteriyel, atipik bakteriyel ve viral pnömoni riskini değerlendirmede yardımcı olabilir.
• Elektrolitler: Çocuklarda ve erişkinlerde pnömonili hastalarda tanımlanan uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu sonucu gelişebilecek elektrolit imbalansını saptamak amacıyla hastalarda üre ve elektrolit tayini yapılmalıdır. Yapılan bir araştırmada pnömoni tanısı ile hastanede izlenen çocukların
%27'sinde hiponatremi saptanmış ve hiponatremik çocukların
%68'inde ise etyolojide uygunsuz antidiüretik hormon sendromu saptanmıştır
(63).
• Gram boyama: Balgam örneği verebiliyorsa hastaneye yatırılarak tedavi edilmesi gereken çocuklarda Gram boyama ve kültür için balgam örneklerinin alınmasını önerilir (49). Beş yaşından küçük çocuklar genellikle
12
balgamı yutar, bu nedenle nadiren örnek alınabilir. Balgam indüksiyonu ile kaliteli balgam örnekleri alınabilse de, balgam indüksiyonu tatsızdır ve rutin olarak gerekli değildir çünkü çoğu çocuk ampirik antimikrobiyal tedaviye yanıt verir. Balgam indüksiyonu yoğun bakım tedavisi gerektiren, plevral efüzyonu olan veya ampirik tedaviye yanıt vermeyen çocuklarda yararlı olabilir (64, 65). İyi bir balgam örneğinde mikroskopta küçük büyütmede >25 polimorf nüveli lökosit, <10 epitel hücresi bulunmalıdır. Gram boyamada saptanan alana hakim mikroorganizmanın ve/veya intrasellüler mikroorganizmanın bulunması etyolojiden sorumlu ajan olduğunu düşündürür (42).
• Kan kültürü: Bakteriyemi insidansı yenidoğan döneminden sonra çocuklarda çok düşüktür. Pnömonili çocuklarda kan kültürü pozitifliği tanıyı desteklemesine rağmen, pnömonide bakteriyemi oranı %10'un altındadır (66).
• Nazofarengeal kültür: Nazofarengeal sürüntü örneklerinde üreyen mikroorganizmalar genellikle alt solunum yolu enfeksiyonlarına neden olan etiyolojik ajanları doğru olarak göstermezler. Çünkü nazofarengeal taşıyıcılığı
(örn. S. pneumoniae, kapsüllü H. influenza ve M. catarrhalis) ya da kolonizasyonu yansıtırlar. Endotrakeal ya da trakeostomi tüpü yoluyla elde edilen trakeal sekresyonlarda aspiratlarda virüs ve diğer atipik patojenlerin saptanması hastalığın tanısında ve antibiyotik tedavisine karar vermede değerlidir. Ancak sekresyonlarda üreyen bakteriyel ajanların alt solunum yolu enfeksiyonlarına neden olan etkenleri yansıtıp yansıtmadığı tartışmalıdır.
(5,42).
• Plevral sıvı incelemesi: Torasentez; önemli derecede plevral effüzyonu olan hastalara hem tanı hem de tedavi amacıyla yapılmalıdır. Torasentez ile alınan plevral sıvı kültür için çok iyi bir örnektir. Buna karşın plevral sıvı kültüründe hastaların %20'sinden azında üreme olur (66).
• Serolojik tanı: Serolojik testler genellikle ampirik antibiyotik tedavisine yanıt vermeyen hastalarda yapılır. Toplum kökenli pnömoni etiyolojisine yönelik olarak, solunum yolundan alınan örneklerde viral ve bakteriyel antijen arayan testler ile serum örneklerinde viral ve bakteriyel antikor, ya da immün (antijen-antikor) kompleks arayan testler kullanılır (45). Ancak akut
13
ve iyileşme döneminde çift serum örneği gerektirdiğinden akut enfeksiyon tanısında yararlı değildir. Ayrıca 6 aydan küçük bebeklerde kapsüllü bakterilere karşı antikor yanıtı zayıf olduğundan bu testler yararlı değildir (67).
Viral Pnömoniler
18 ay altındaki çocuklarda nazofarengeal aspiratlarda veya nazal yıkantı suyunda yapılan hızlı antijen testleri viral pnömonideki etiyolojiyi saptamada yüksek özgüllüğe sahiptir (48). Bu testlerin duyarlığı özellikle küçük infantlarda %80'e ulaşır (42).
Mycoplasma Pneumoniae–Chlamydia Pneumoniae
Mycoplasma ve Chlamydia türlerini saptamak için kültür önerilmemektedir.
Nazofarengeal sürüntü ya da yıkantı örneklerinde, PCR ile nükleik asit amplifikasyon testleri atipik pnömoni ajanlarını (örn, M. pneumoniae, C. pneumoniae, Legionella spp.) saptamada duyarlılığı ve özgüllüğü yüksek testlerdir. Ancak testler pahalıdır, standardize edilmemiştir ve sonuçlar kolonizasyon/ kontaminasyondan etkilenir (68).
Mikrobiyolojik değerlendirmede, çocukluk çağı pnömonilerinin %3-30'unun karma viral-bakteriyel enfeksiyon şeklinde ortaya çıktığı göz önünde bulundurulmalıdır. Çocukluk yaş grubunda iyi tasarlanmış prospektif epidemiyolojik çalışmalar göstermiştir ki kültür, seroloji, nükleik asit amplifikasyon testleri gibi tüm tanısal yöntemlerin kullanılması sonucu tahminen hastaların ancak 3/4'ünde etken mikroorganizmalar belirlenebilmektedir (42).
2.2.5. Ayırıcı Tanı
Ateş, taşipne, öksürük ve akciğer grafisinde infiltrasyon olan bir çocukta pnömoni oldukça olası olsa da, tedaviye cevap vermeyen veya alışılmadık bir seyri olan çocuklarda alternatif tanılar düşünülmelidir. Pnömoniyi taklit eden durumlar Tablo-4 de verilmiştir.
14
Tablo 4. Pnömoniyi Taklit Eden Durumlar (5, 69-71)
Anatomik Durumlar
Timus gölgesi
Göğüs gölgeleri
Bronkojenik kist
Vasküler halka
Pulmoner sekestrasyon
Konjenital lober amfizem
Atelektazi (yabancı cisim veya mukus tıkacı nedeniyle)
Kronik Akciğer Hastalıkları
Astım
Bronşektazi
Bronkopulmoner displazi
Kistik fibrozis
Pulmoner fibrozis
Alfa-1 antitripsin eksikliği
Pulmoner hemosideroz
Alveoler proteinoz
Deskuamatif interstisyel pnömonit
Sarkoidoz
Histiyositoz X
Vaskülitik Bozukluklar
Sistemik lupus eritematoz
Polianjitis granülomatozis (Wegener)
Jüvenil idiopatik artrit
2.2.6. Tedavi
Mide İçeriği Aspirasyonu
Gastroözofagial reflü
Trakeoözofagial fistül
Yarık dudak
Nöromüsküler hastalıklar
İlaçlar ve Kimyasal maruziyetler
Nitrofurantoin
Bleomisin
Sitotoksik ilaçlar
Opiyatlar
Radyasyon tedavisi
Duman soluma
Vaping (örn. Aerosol haline getirilmiş maddeleri solumak için elektronik sigara cihazlarının kullanılması
Lipoid pnömoni
Diğerleri
Aşırı duyarlılık pnömonisi
Neoplazma
Kalp yetmezliğine bağlı pulmoner ödem
Akciğer enfarktüsü
Respiratuar distres sendromu
Gerft-versus host sendromu
Kötü inspiratuar film
Düşük doz radyasyonla çekilen film
Çocuklarda TKP tedavisi hastanın yaşı, bölgedeki epidemiyolojik durum ve
hastalığın klinik, radyolojik ve özgül olmayan laboratuar özellikleri göz önünde
bulundurularak etyolojik ajan hakkında bir tahmin yürütülür ve buna bağlı olarak
tedavi ampirik başlanır (3). Yaşa göre ampirik antibiyotik tedavisi Tablo 5’te
verilmiştir (3, 39, 48, 73-75).
Toplum kökenli pnömonilerde, hastanın ayaktan mı yoksa hastaneye
yatırılarak mı tedavi edileceği kararı hastanın yaşı ve genel klinik tablosuna göre
değerlendirilir. Hastaneye yatış kriterleri (18, 49):
• Hipoksemi (oda havasında oksijen saturasyonu<%92)
15
• Dehidratasyon ya da beslenme güçlüğü
• Orta ya da şiddetli solunum sıkıntısı; solunum hızı <12 ay bebekler için >70/dakika, daha büyük çocuklar için <50/dakika, hırıltılı solunum, burun kanadı solunumu, interkostal ve subkostal çekilmeler ve apne olması
• Toksik görünüm (bakteriyel pnömonilerde sıktır ve daha ağır seyir gösterebilir)
• Pnömoninin daha ağır seyretmesine neden olabilecek altta yatan hastalıklar (kardiyopulmoner hastalıklar, genetik hastalıklar, metabolik hastalıklar)
• Komplikasyonlar (ampiyem, effüzyon, nekrotizan pnömoni, apse)
• Ayaktan tedaviye rağmen 48-72 saatte klinikte düzelme olmaması ya da kötüleşmesi
Çocuklarda TKP tedavisinde genel yaklaşım, sıvı-elektrolit dengesinin sağlanması ve hipoksemi varsa oksijen tedavisidir. Oksijen saturasyonu oda havasında nabız oksimetresinde %92'nin altına düşen bütün hastalara nazal kanül ya da maske ile oksijen verilmelidir. Oksijen tedavisi alan hastalarda 4 saat aralıklarla oksijen saturasyonu değerlendirilmelidir (3, 42).
Tedavi Süresi
Toplum kökenli pnömonilerde 7-10 günlük antibiyotik tedavisi komplike olmayan hastalarda genellikle yeterlidir. Yenidoğan döneminde özellikle gram negatif mikroorganizmalarla oluşan enfeksiyonlarda tedavi süresi 14-21 gün olmalıdır. Ancak çocuklarda TKP'de antibakteriyel tedavi süresini değerlendiren kontrollü çalışmalar yapılmamıştır. Ayaktan tedavi edilen hastalar tedavi başladıktan sonra 48-72 saat içinde yeniden değerlendirilmelidir. Belirtileri düzelme olmayan veya tanıdan 48 saat sonra ateşi devam eden hastalarda, antibiyotik tedavisinin yeterli veya uygun olup olmadığı, komplikasyon gelişimi (ampiyem ve abse gibi) ya da altta yatan bir ek hastalık düşünülerek hasta yeniden değerlendirilmelidir (3,13).
16
Tablo 5. Toplum Kaynaklı Pnömonilerde Antibiyotik Tedavisi (3, 39, 48, 73-75)
Ayaktan Tedavi
Hastanede Tedavi
Yaş
Pnömoni
Ağır Pnömoni
*Çok Ağır Pnömoni
0-2 ay
Hastaneye yatır
Ampisilin
IV
+
§
Ampisilin
IV +
Aminoglikozit
Sefotaksim
±
Aminoglikozit
3 hafta-3 ay
**
(C.trachomatis
Sefotaksim/Seftriaks
§Sefotaksim/Seftriakso
için) Oral makrolid
on
±
Makrolid
n
±
Makrolid
(azitromisin,
(C.trachomatis için)
(C.trachomatis için)
klaritromisin,
eritromisin)
2 ay-5 yaş
*** Penisilin veya
***Penisilin
§Sefotaksim/Seftriakso
Amoksisilin
G/Ampisilin-
n#
sulbaktam/
amoksisilin-
klavulonat/
Sefuroksim #
>5 yaş
***Penisilin
Penisilin
§
/Amoksisilinve/veya
G/Ampisilin ve/veya
Sefotaksim/Seftriakson
Makrolid
Makrolid
± Makrolid
* Hasta toksik görünümde ve sepsis bulguları varsa ve/veya plevral ampiyem, pnömotosel veya piyopnömotoraks varsa
** Hasta afebril, hipoksemi ve toksisite bulguları yok, ancak boğulur tarzda öksürüğü varsa
*** Olası etken S. pneumoniae ise, akciğer grafisinde lober konsolidasyon saptanmışsa
§ Yoğun bakımda izlenen çok ağır olgularda, S. Pneumoniae suşlarında betalaktam direncinde veya MRSA’ya bağlı tedavi yetersizliğinde vankomisin veya linezolid ekle
# Tedaviye yanıt iyi değilse makrolid ekle
Hastaneye yatırılarak tedavi edilen hastalarda başlangıçtaki intravenöz
tedavinin süresi hastalığın şiddetiyle ve hastanın düzelmesiyle ilişkilidir.
Komplikasyonsuz TKP'de hastanın durumu genellikle 2-3 günde düzelir. Bundan
sonra tedaviye oral antibiyotiklerle devam edilir. Oral antibiyotik tedavisinde
genellikle 5-10 gün yeterli olmakla birlikte tedavinin süresi konusunda kesin bir uzlaşı
yoktur (3,13,29,43).
17
2.3. BRONŞİOLİT
Bronşiolit çocuklarda sık görülen, alt solunum yolunun, küçük hava yollarının enflamasyona bağlı obstrüksiyondan kaynaklanan; öksürük, hışıltı ve ekspiratuar solunum sıkıntısına yol açan bir hastalıktır (76). Bronşiolit süt çocukluğu çağında sık görülmesi, astıma benzemesi ve ciddi mortalite ve morbidite oluşturması nedeniyle bu yaş grubunda önemli bir hastalıktır (77).
2.3.1. Etiyoloji
Bronşiolit tipik olarak viral bir enfeksiyondan kaynaklanır. Spesifik virüslerin neden olduğu hastalık oranı mevsime ve yıla göre değişmekle birlikte, solunum sinsitiyal virüsü (RSV) en yaygın neden olup, onu rinovirüs izlemektedir (78- 81). Daha az yaygın nedenler arasında parainfluenza virüsü, insan metapneumovirüs, influenza virüsü, adenovirüs, koronavirüs ve insan bocavirüsü bulunur (78, 82-84). Moleküler tanı ile, vakaların yüzde 95'inden fazlasında viral bir etiyoloji belirlenebilmekle birlikte bronşiolit ile hastaneye yatırılan küçük çocukların yaklaşık üçte birinde iki veya daha fazla virüs tespit edilmiştir (85-88). Ek olarak, bebeklerde alt solunum yolu enfeksiyonu ve hırıltı atakları seyrek olarak Mycoplasma pneumoniae ve Bordetella pertussis ile ilişkilidir.
2.3.2. Epidemiyoloji
Bronşiolit gelişmiş ülkelerde süt çocukluğu döneminde hastaneye yatış için önemli bir neden iken, gelişmekte olan ülkelerde önemli bir mortalite nedenidir. Özellikle ilk altı ayda daha sık olmak üzere iki yaşına kadar çocuklarda bronşiolit görülmektedir. Yapılan bir çalışmaya göre bir yaşına dek olan çocukların %80'i en az bir kez RSV ile enfekte olmakta, bu çocukların %40'ında bronşiolit tablosu oluşmakta, %1'i hastaneye yatmakta ve %0,1'i de yoğun bakım tedavisi gerektirmektedir (77).
Kış aylarında büyük ölçüde RSV’ye bağlı bronşiolit oluşurken, yazın ve erken sonbaharda rhinovirüsler ve parainfluenza virüsler sıklıkla bronşiolit etkeni olabilmektedir. Kalabalık aileler, kreşler ve çocuk yuvaları gibi toplu yaşanılan yerlerde bronşiolite daha fazla rastlanmaktadır. Annenin hamilelikte sigara içmesi çocuğun akciğer matürasyonunu ve daha sonra da anne ile geçirilen zamanın daha
18
fazla olması nedeniyle sigara akciğer fonksiyonlarını olumsuz yönde etkilemektedir (89).
Erkek çocukların, muhtemelen akciğer fonksiyonlarındaki farklılık ve havayollarının rölatif olarak daha dar olmaları nedeniyle bronşiolite yatkınlıkları daha fazladır (76).
Prematüre bebeklerde, mekanik ventilasyon uygulananlarda, bronkopulmoner displazi gelişenlerde, ya da viral enfeksiyonlara duyarlılığın arttığı immün bozukluklarda viral etkenlerle ciddi bronşiolit tablosunun oluşma riski artmaktadır (76).
2.3.3. Klinik
Başlangıçta 3-5 gün kadar süren üst solunum yolu enfeksiyonu belirtileri olan burun akıntısı, hapşırık ve hafif öksürükle giden tablo görülür. İştah azalabilir. Daha çok 38,5°C-39°C arası ateş görülmekte olup bazen ateş normalin altında da seyredebilir (76). Bunun ardından alt solunum yollarını ilgilendiren hışıltı, ekspiryumda uzama, takipne ile karakterize ekspiratuar solunum güçlüğü bulguları ortaya çıkar. Burun kanadı solunumu ve göğüste çekilmeler gözlenir. Bu takipneik durum bebeğin beslenmesini zorlaştırır, aspirasyon riskini arttırır. Perküsyonla havalanma artışına bağlı olarak tüm toraks hipersonördür. Semptomlar 3 günde pik yapar, 7-10 gün içerisinde giderek azalır, öksürük ise haftalarca devam edebilir (89).
Bronşioliti olan hastalarda skorlama ve klinik bulgulara göre hastalığın şiddetinin değerlendirilmesi Tablo 6’de gösterilmiştir.
Tablo 6. Bronşiolitli hastalarda klinik skorlama (90)
skor
1
2
3
SS/dakika
30-45
46-60
>60
Hışıltı
Ekspiryum sonunda
Tüm
Steteskopsuz
ekspiryum
duyuluyor
Retraksiyon
İnterkostal
Suprasternal
Burun
kanadı
solunumu
Genel durum
Hafif huzursuz
Huzursuz
Letarji, beslenememe
• Hafif dereceli hastalık (1-3): Ronküs var, retraksiyon yok.
• Orta dereceli hastalık (4-8): Takipne, retraksiyon, hışıltı var, siyanoz yok.
•Ağır dereceli hastalık (9-12): Siyanoz, hipoksi, dehidratasyon, ciddi solunum
sıkıntısı var
19
Hastalığın ciddiyetini yeterince değerlendirmek için tekrarlanan gözlemler gereklidir çünkü muayene bulguları zaman içinde önemli ölçüde değişebilir (91).
Hastaneye yatış endikasyonları (90):
1. Orta veya ağır klinik şiddet
2. Başvuru öncesi apne
3. Kardiyak anomali varlığı
4. Kronik akciğer hastalığı (kistik fibroz, bronkopulmoner displazi)
5. Belirgin prematürelik
6. 24 saat içinde tekrar acile başvurma
7. Anne ve babanın evde bakım yapamaması
8. Üç aydan küçük çocuklar
9. Oral alımı yetersiz olanlar
Yoğun bakıma yatış endikasyonları (90):
1. Ağır solunum yetmezliği gelişmesi
2. Apne; SaO2’nin %90’ın altına düşmesi
3. FiO2’nin %40-50 olmasına rağmen arteryel kan gazlarında PaO2<60mmHg,
PaCO2 >50 mmHg, Ph<7.25 olması
2.3.4. Tanı
Bronşiolit klinik olarak teşhis edilir. Karakteristik özellikler arasında özellikle iki yaşından küçük çocuklarda viral bir üst solunum enfeksiyonu bulguları ve ardından artan solunum çabası (örn. Taşipne, burun kanadı solunumu, interkostal çekilmeler) ve hırıltılı solunum ve / veya raller yer alır (91-93).
Akciğer grafisinde bilateral havalanma artışı, diyafragmanın aşağıya inmesi ve kostalar arasının açılmış olması tanıyı destekler. Özellikle sağ üst lobu ilgilendiren
20
atelektaziler ve peribronşiyal infiltrasyonlar bazı hastalarda görülebilir. Lökosit sayısı genellikle normaldir ve lenfosit hakimiyeti vardır (77).
Etiyolojik ajanı saptamak için rutin bir inceleme yapılması önerilmemekle birlikte bazen nazokomiyal enfeksiyonlarda antiviral tedavi düşünülüyorsa etyolojik ajan araştırılabilir. Virüsün kültürde üretilmesi altın standart olmasına rağmen virüslerin kültürde üremesi son derecede yavaş olduğundan kullanışlı bir yöntem değildir. RSV, influenza virüsü, PIV ve adenovirüsler için solunum yollarının salgılarında enzim immunoassay ve floresan antikor tekniği gibi hızlı viral diyagnostik testler yapılabilir (45).
2.3.5. Tedavi
Bronşiolit tedavisi genellikle semptomatik ve destekleyici tedavilerden oluşmaktadır. Hafif olgular hastaneye yatırmadan evde tedavi edilebilirken orta ve ağır derecede hastalığı olanlar hastaneye yatırılarak ve hatta bazen ağır derecede olanlar yoğun bakım koşullarında tedavi edilmelidirler.
Akut solunum sıkıntıları, yetersizlikleri genelde hastalığın ilk 2-3 günü içinde yani erken dönemde ortaya çıkar. Tedavi 4 ana noktaya dayanmaktadır:
1.Yeterli oksijenizasyonun sağlanması ve sürdürülmesi
2.Sıvı ve elektrolit dengesinin korunması
3.Beslenmesinin desteklenmesi
4. İlaç tedavileri
Hastaneye yatan çocuklarda arteriyel oksijen saturasyonunun %92-93'ün üzerinde tutulmasına çalışılmalıdır; gerektiğinde yeterli oksijenizasyonun sağlanması için maske, küçük çocuklarda nazal kanül ya da başlık kullanılabilir. Hastalar hastanede pulse oksimetre ya da kan gazları takibi ile izlenebilir. Apne atakları, asidozu, hipoksisi olan bebekler mekanik ventilasyon ihtiyacı olabileceğinden yoğun bakımda izlenmelidir. Oral beslenmeye solunum hızı dakikada 60'dan fazla olduğu durumlarda kısa bir süre ara verilebilir (89).
Sıvı elektrolit dengesi önemlidir. Takipne insensibl kayıplarda artışa neden olmaktadır. Fazla sıvı verilmesi ödem ve yüklenmeye, az sıvı verilmesi ise
21
dehidratasyona neden olabilir. Klinik elverdiği sürece enteral beslenmeye devam edilmelidir. Enteral beslenme ile makro ve mikro element desteğinin devamı sağlanır. Gerekirse nazogastrik sonda ile de enteral beslenme sürdürülebilir (93,95).
Bronşiolit tedavisinde kullanılan ilaçların kanıt düzeyleri yüksek değildir ve A kanıt düzeyinde yer alan tedavi modelleri maalesef yoktur. Yaygın olarak kullanılan kısa etkili beta-2 agonistlerin (albuterol) kanıt düzeyi B’dir. Akut bronşiyolitte mukozal bölgede ödem bulunmasından dolayı spazmlara etkili olan beta-2 agonistlerin olumlu etkisi plasebodan üstün görülmemiştir. Ancak akut bronşiolit tablosunda başvuran erken hışıltılı çocuklarda temel patofizyoloji bronkospazm olduğundan beta-2 agonist tedavisinden fayda görebilir. Bu nedenle inhale salbutamol tedavisi denenmeli ve fayda görmesi halinde devam edilmelidir. Salbutamolün akut bronşiolitte prognozu olumlu etkilediği yönünde kanıt bulunmamaktadır (91, 95, 96). İnhale yolla verilen adrenalin kısmi yarar sağlayabilir. Ödemi azaltarak etkisini gösterir. Adrenalinin etkisi kısa sürelidir. Akut solunum sıkıntısında faydalı olur (91). İnhale kortikosteroidlerin veya sistemik verilen steroidlerin etkileri tartışmalıdır. Atopik zemini olan çocuklarda kısa süreli sistemik yolla kullanılan steroidler yararlı olabilir. İnhale verilen, budesonid gibi ilaçların akut bronşiolitte etkinliği yoktur (91). Hipertoniksalinin (%3 NaCl) inhalasyonla kullanımının bazı çalışmalarda yararlı olduğu gösterilmiştir. Aynı çalışmada inhale beta-2-agonistlerle birlikte kullanımının daha iyi olabileceği belirtilmiştir. Bronş ağacındaki muskarinik reseptörlere etki eden ipratrotyum bromid gibi ilaçlar oksijen ve beta-2- agonist sonrasında veya birlikte verilebilmekle birlikte yararı konusunda yeterli kanıt bulunmamaktadır (95,96). Akut bronşiolitte antibiyotik bakteriyel süper enfeksiyon veya bir komplikasyon varsa kullanılmalıdır (91,97).
Antiviral tedavi: Ribavirin, RSV virüs protein sentezini önleyen, aerosol yolla kullanılan virostatik bir ilaçtır. Ülkemizde preparatı bulunmamaktadır. Kemik iliğinde supresyon, karsinojenite ve teratojenite gibi yan etki profili ve yararının az olması nedeni ile olarak kullanımı önerilmemektedir (98).
Korunma: Ebeveynlerin enfeksiyon riskini azaltmaya dair eğitilmesi önemlidir. RSV damlacık yolu ile doğrudan bulaşmaktadır ve sekresyonlar katı yüzeylerde 6 saatten fazla enfeksiyöz olarak kalmaktadır (98). Bronşiolitli çocuğa
22
bakan kişilerin temas öncesi ve sonrası ile hastaya yakın yüzeylere temas sonrası ellerini yıkaması bulaşı önlemede önemlidir. Bronşiolitli çocuğa bakarken hijyen için alkol bazlı bezler veya sabun ve su kullanılabilir (91, 98-100).
Ebeveynlere çocuklarının yanında sigara içmemesi önerilmelidir. Anne sütü çocukların alt solunum yolu enfeksiyonları nedeniyle hastaneye yatmasını engellediği için anne sütü ile beslenme teşvik edilmelidir. Bir meta-analizde anne sütü ile ilk 4 ay beslenen çocukların mama ile beslenenlere göre hastaneye yatış oranı %72 daha az olmuştur (98).
Hemodinamik olarak belirgin bozukluğu olan kalp hastası çocuklara, akciğer hastalığı olan çocuklara ve prematürelere (32 haftadan küçük ve hayatının ilk 28 gününde %21’den daha fazla oksijen ihtiyacı olanlar) yaşamlarının ilk 12 haftasında RSV sezonu sırasında palivizumab (15 mg/kg/doz) verilmesi düşünülebilir (orta dereceli öneri) (91, 98-100).
2.4. D VİTAMİNİ
D vitamini, yağda çözünen bir vitamindir. Çok az gıda doğal olarak D vitamini içerir (yağlı balık karaciğerleri istisnadır), bu nedenle dermal sentez, vitaminin ana doğal kaynağıdır. Diyet veya deri sentezinden elde edilen D vitamini biyolojik olarak etkisizdir ve enzimatik olarak aktif metabolitlere dönüşümü gerektirir ( Şekil 1 ). D vitamini, karaciğerde enzimatik olarak D vitamininin dolaşımdaki başlıca formu olan 25-hidroksivitamin D'ye (25 [OH] D) ve daha sonra böbrekte D vitamininin aktif formu olan 1,25-dihidroksivitamin D'ye dönüştürülür.
D vitamini ve metabolitleri, kalsiyum homeostazı ve kemik metabolizmasında önemli bir klinik role sahiptir. Şiddetli D vitamini eksikliğine bağlı raşitizm (çocuklar) ve osteomalazi (çocuklar ve yetişkinler), alışılmadık derecede düşük güneşe maruz kalma, takviye edilmiş gıdalarda D vitamini eksikliği ve emilim bozukluğu sendromları dışında artık nadirdir. Serum 25 (OH) D’nin düşük ölçümüyle saptanan subklinik D vitamini eksikliği çok yaygındır. Bu D vitamini eksikliği, osteoporoz gelişimine ve yaşlı erişkinlerde kırık ve düşme riskinin artmasına sebep olabilir. D vitamini ayrıca diğer birçok hücresel işlevi de
23
düzenleyebilir. Anti-proliferatif, prodiferansiyatif, proapoptotik ve immunomodülatör fonksiyonlar gibi kemik dokusu dışı etkilerinin anlaşılması bu hormonun farklı yönleri ile yeniden incelenmesine neden olmuştur (101, 102).
2.4.1. D Vitamini Sentezi
Çok az yiyecek doğal olarak D vitamini içerir (yağlı balık ciğerleri istisnadır). Dermal sentez, D vitaminin ana doğal kaynağıdır. Previtamin D3, güneş ışığında ultraviyole (UV) ışınlarına maruz kalma sırasında 7-dehidrokolesterolden ciltte enzimatik olmayan bir şekilde sentezlenir. Previtamin D3, D3 vitamini (kolekalsiferol) oluşturmak için sıcaklığa bağlı bir yeniden düzenlemeye tabi tutulur ( Şekil 1). Bu sistem son derece etkilidir ve kolların ve yüzün kısa süreli tesadüfi maruziyetinin günde 200 ünite D vitamininin oral alımıyla eşdeğer olduğu tahmin edilmektedir (103). Bununla birlikte, oral D vitamini takviyesinin güneş ışığına eşdeğerini elde etmek için gereken günlük maruz kalma süresinin bireysel olarak tahmin edilmesi zordur ve cilt tipi, enlem, mevsim ve günün saatine göre değişir (104, 105). Cildin uzun süre güneş ışığına maruz kalması, previtamin D3 ve vitamin D3'ün inaktif metabolitlere (lumisterol; takisterol; 5,6-transvitamin D; ve suprasterol
1 ve 2) foto-dönüşümü nedeniyle toksik düzeyde D3 vitamini üretilmez (106, 107).
Ayrıca güneş ışığı, deride D3 vitamini üretimini azaltan melanin üretimini tetikler.
Bebekler, engelliler ve yaşlı yetişkinler yeterli miktarda güneş ışığına maruz kalmadıkları için, 70 yaşından büyüklerin cildi de D vitaminini etkili bir şekilde dönüştüremediği için bu gruplarda D vitamini eksikliği sık görülmektedir. Ayrıca kuzey enlemlerinde, özellikle kış aylarında D vitamini dönüştürmek için yeterli radyasyon yoktur. Bu nedenlerden dolayı, Amerika Birleşik Devletleri'nde süt, bebek maması, kahvaltılık tahıllar ve diğer bazı yiyecekler, bitkilerde, küf ergotunda ve planktonda bulunan ergosteroldan radyasyonla elde edilen sentetik D2 vitamini (ergokalsiferol) ile veya D3 vitamini ile takviye edilir. Dünyanın diğer bölgelerinde, tahıllar ve ekmek ürünleri genellikle D vitamini ile takviye edilmektedir. Diyet veya deri sentezinden elde edilen D vitamini biyolojik olarak etkisizdir ve karaciğer ve böbrekte aktif metabolitlere enzimatik dönüşüm gerektirir.
24
Şekil 1. Vitamin D sentez Yolları (110, 111)
Diyetteki D vitamini, D vitamini bağlayıcı proteine bağlanır, şilomikronlar ve lipoproteinlerle birlikte karaciğere gider burada ve endojen olarak sentezlenen D3 vitaminine metabolize olur (108, 109). Karaciğer enzimi 25-hidroksilaz, bir hidroksil grubunu vitamin D molekülünün 25 konumuna yerleştirerek, 25-hidroksivitamin D (25 [OH] D, kalsidiol) oluşumuna neden olur ( şekil 1 ). 25-hidroksivitamin D2, D vitamini bağlayıcı protein için 25-hidroksivitamin D3'ten daha düşük afiniteye sahiptir. Bu nedenle, 25-hidroksivitamin D2, 25-hidroksivitamin D3'ten daha kısa bir yarı ömre sahiptir ve D2 vitamini ile tedavi, serum toplam 25 (OH) D düzeylerini D3 vitamini kadar verimli bir şekilde artırmayabilir.
Karaciğer tarafından üretilen 25-hidroksivitamin D2 ve D3 yine D vitamini bağlayıcı proteine bağlanarak dolaşıma girer ve böbreğe gider. Böbrekte, 25 hidroksivitamin D 1 alfa hidroksilaz enzimi ile ikinci büyük hidroksilasyon reaksiyonu gerçekleşir ve 25 hidroksivitamin D’yi, 1,25 dihidroksivitamin D (kalsitriol)’e dönüştürür. Böbrekte 1,25 dihidroksivitamin D (kalsitirol)’nin üretimi,
25
serum fosfor, kalsiyum, parathormon (PTH), fibroblast büyüme faktörü 23 (FGF-23) ve kalsitriolün kendisini de içeren çok sayıda faktör tarafından regüle edilir. 1 alfa hidroksilaz aktivitesinin esas kaynağının böbrek olmasına rağmen, deri, paratiroid bez, meme dokusu, kolon, prostat, immun sistem ve kemik hücrelerinde de ekstrarenal olarak 1,25 dihidroksivitamin D üretilmektedir. Vücutta vitamin D2’nin fizyolojik etkilerinin çoğu, 1,25 dihidroksivitamin D’nin aktivitesi ile ilgilidir (106,112, 113).
2.4.2. D Vitamini Eksikliği
Günümüzde çocuklarda D vitamini düzeylerine bakıldığında <20 ng/mL eksikliği, 20-30 ng/mL yetersizliği ve ≥30 ng/mL’nin de yeterli olduğunu gösterdiği kabul edilmektedir (114,115).
Genel olarak eksiklik durumlarında bir süre sonra çocuklarda rikets, erişkinlerde ise osteomalazi gelişmektedir. D vitamin eksikliğinin başlangıcı ile klinik bulguların ortaya çıkışı arasında büyüme hızıyla orantılı bir ilişki vardır; ayrıca vitamin D reseptör aktivitesi ve PTH salgılanma kapasitesi gibi bireysel faktörler de bu süreci etkilemektedir. Maternal D vitamin eksikliği bebeklerin yetersiz D vitamin deposu ile doğmasına neden olmakta, ayrıca bu annelerin sütlerinde de D vitamin düzeyi düşük saptanmaktadır (116). Ülkemizde yapılan bir çalışmada yenidoğanlarda düşük 25OHD düzeyi için en önemli risk faktörünün anne 25OHD düzeyinin <10 ng/ml olması (OR= 15,2, p= 0.02) gösterilmiştir (117). Bu nedenle D vitamini eksikliği olan annelerden doğan bebeklerin, eğer dışardan destek sağlanmazsa serum 25-OHD düzeyleri hızla düşmekte ve bu da yenidoğan döneminde hipokalsemi ve/veya konjenital riketse neden olmaktadır. Yapılan çalışmalar ışığında AAP (Amerikan pediatri derneği) yalnızca anne sütü ile beslenen bebeklere 400 IU/gün vitamin D desteğinin hayatın ilk günlerinden itibaren verilmesini önermektedir (118, 119). Bu desteğin vitamin D düzeyini 20 ng/ml’nin üzerinde tutarak raşitizm oluşmasını engellediği tespit edilmiştir. Ülkemizde uzun yıllardır tüm bebeklere yaşamın ilk yılında 400IU/gün D vitamini verilmesi rutin bir uygulama olup 2005 yılından beri de Sağlık bakanlığı programı olarak bütün bebeklere günde 400 IU D vitamini (günde 3damla D vit3 damla) verilmesini öngören ve sağlık ocaklarından ücretsiz D vitamin dağıtılmasına dayanan bir program uygulanmaktadır (120).
26
Sağlıklı bebek, çocuk ve adolesanlarda vitamin D eksikliği ve raşitizmi engellemek için en az 400 IU/gün vitamin D alımı gerekmektedir. Bu alımı sağlamak için şu önerilerde bulunulabilir (121):
1. Yalnızca anne sütü alan veya kısmen anne sütü ile beslenen tüm bebeklere 400 IU/gün vitamin D hayatın ilk günlerinden başlanarak 1/L gün vitamin D ile
zenginleştirilmiş mama veya tam süt tüketimi olana kadar devam edilmelidir. Tam sütün tüketimine bebek 1 yaşına gelinceye kadar başlanmamalıdır.
2. Anne sütü ile beslenmeyen ve günlük 1000 ml’den az vitamin D ile zenginleştirilmiş mama veya süt almayan tüm bebeklere 400 IU/gün vitamin D verilmelidir.
3. Vitamin D ile zenginleştirilmiş süt, tahıl veya yumurta gibi ürünler
tüketerek günlük 400 IU vitamin Dalımı olmayan çocuk ve adolesanlara 400 IU/gün destek verilmelidir.
4. Bebek ve çocuklarda vitamin D düzeyi 20ng/ml’nin üzerinde tutulmalıdır.
5. Vitamin D eksikliği açısından risk altında olan kronik malabsorbsiyonu olan, antikonvulsan kullanımı v.b. gibi hastalarda vitamin D yeterliliği laboratuar
incelemeleri ile değerlendirilmelidir.
6. Pediatristler, aile hekimleri ve pratisyen hekimler toplumdaki tüm çocukların uygun şekilde vitamin D desteği almaları konusunda daha dikkatli olmalıdır.
2.4.3. D Vitamini Eksikliği ve Alt Solunum Yolu Enfeksiyonları
Son yıllara kadar vitamin D eksikliğinin temel olarak rikets, osteoporoz ve osteomalazi gibi iskelet sistemi ile sınırlı bozukluklarda majör rol aldığına inanılırdı. Ancak son on yılda, vitamin D’nin iskelet sistemi dışında da (onkolojik, enfeksiyon, santral sinir sistemi, ürogenital, kardiyovasküler ve otoimmün hastalıklar) birçok etkilerinin olduğu bilinmektedir. Özellikle vitamin D’nin immün modülatör özelliği nedeniyle astım ve solunum sisteminin diğer hastalıklarında önemli rol oynadığı düşünülmektedir (118,122). Aktif vitamin D immünmodulatör özelliği ile enfeksiyonlar sırasında, doğal ve adaptif immün sistemi uyararak konak yanıtını etkiler. Doğal immün sistem hücrelerinde proinflamatuar sitokinleri inhibe eder, antimikrobiyal peptid sentezini uyarır. Bakteriyal bir enfeksiyon sırasında
27
makrofajlarda 1-α hidroksilaz aktivesi ile 1,25(OH)2D3 dönüşümü artar. 1,25(OH)2D3 özellikle katelisidin (hCAP18) başta olmak üzere diğer antimikrobiyal peptidlerin ekspresyonunu arttırır. Katelisidin solunum sistemi enfeksiyonlarına karşı konak yanıtında önemli rol almaktadır (123, 124). Katelisidinin çoğu nötrofil granüllerinde enfeksiyon bölgesine salınması için depolanmıştır. Ayrıca monosit, NK hücreleri ve B hücrelerinde de katelisidin eksprese edilmektedir (125). Vitamin D, bronko alveolar lavajdaki inflamasyon büyüklüğü ve katelisidin artışı ile ilişkili bulunmuştur (126). M. tuberculosis’e karşı makrofajların antimikrobiyal aktivitesinin 25(OH)D3 verildikten sonra arttığı saptanmıştır.
M. tuberculosis, toll-like reseptör-2 (TLR-2) aktivasyonu sonucu makrofaj aracığıyla katelisidin antimikrobiyal peptid ekspresyonuna yol açmaktadır (127). Vitamin D, T lenfositlerin proliferasyonunda ve fonksiyonlarının düzenlenmesinde etkilidir. 1,25(OH2)D3’nin T helper ilişkili sitokinlerden IFN-γ, IL-2, IL-5 salınımını azaltıp, IL-4 salınımını ise arttırdığı bulunmuştur (128). Başka bir çalışmada da benzer olarak Vitamin D’nin IFN-γ düzeyini azalttığı, IL-4, IL-5 ve IL-10’u arttırdığı saptanmıştır (129). Erken vitamin D tedavisi ile allerjen ilişkili T hücre proliferasyonu sonucu Th2 sitokinleri (IL-4 ve IL-13) ve IgE üretiminde artış saptanmıştır (130). Ancak farklı bir çalışmada vitamin D’nin IFN-γ ile birlikte IL-4 sentezini azalttığı da gösterilmiştir (131). Astım modelinde vitamin D’nin bronkoalveoler lavaj sıvısında inflamasyon yanıtını ve IL-4 üretimini azalttığı bulunmuştur (132). Başka bir çalışmada da; Th2 baskın olmadan, hem Th1 hem de Th2 hücrelerinin (IL-12, IFN-γ, IL-4, IL-13) 1,25(OH)2D3 ile ilişkili olarak baskılandığı bildirilmiştir (133). Vitamin D’nin immün baskılama etkisinde Treg hücrelerin önemli rolü olduğu düşünülmektedir. Yakın zamanda yapılan çalışmada vitamin D’nin dentritik hücreler ilişkili olarak Treg fonksiyonunu arttırdığı gösterilmiştir (134, 135). Vitamin D’nin T hücreleri üzerindeki supresyonunun hangi seri üzerinde baskın olduğu net olarak bilinmemekle birlikte Th1-Th2 dengesinde önemli rolü olduğu düşünülmektedir (136, 137).
Vitamin D doğal ve adaptif immün sistem üzerine etkilidir. Özellikle solunum sistemi enfeksiyonlarında önemli rol oynamaktadır. ABD toplumunda 18.883 kişide yapılan bir çalışmada vitamin D düşüklüğünün üst solunum yolu enfeksiyonları ile güçlü ilişkisi olduğu bildirilmiştir (122). Yakın zamanda yayınlanan iki büyük
28
çalışmada kord kanı vitamin D düzeyinin çocuklarda solunum sistemi enfeksiyonları ile negatif korelasyon gösterdiği belirtilmektedir (138, 139). Ülkemizden yapılan bir çalışmada vitamin D eksikliğinin yenidoğanlarda alt solunum yolu enfeksiyon riskini belirgin olarak arttırdığını göstermiştir (140). Ayrıca vitamin D’nin üst solunum yolu enfeksiyonları, ağır pnömoni, respituvar sinsityal virüs (RSV) ve mevsimsel influenza ile ilişkili olduğu belirtilmektedir (137). Okul çocuklarına kış döneminde vitamin D takviyesi yapılan randomize kontrollü kesitsel bir çalışmada; vitamin D alan grupta influenza A enfeksiyon görülme sıklığı düşük saptanmıştır (141). Aktif vitamin D, solunum sistemi enfeksiyonlarına karşı konak yanıtında önemli rol alan katelisidin başta olmak üzere diğer antimikrobiyal peptidlerin ekspresyonunu arttırarak M. tuberculosis’e karşı etkili olduğu düşünülmektedir (126, 127). Tüberkülozlu hastalarda çalışılan VDR polimorfizm çalışmalarında; VDR polimorfizmin tüberküloz gelişimi ile ilişkili olduğu saptanmıştır (141). Ancak tüberküloz tedavisinde verilen vitamin D desteğinin, anti-tüberküloz tedavisinin sonuçlarını değiştirmediği randomize plasebo kontrollü çalışmada gösterilmiştir (141). Vitamin D’nin solunum sistemi enfeksiyonlarının önlenmesi veya tedavisinde rutin olarak kullanılabilmesi için geniş çaplı yapılan randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.
2.5. A VİTAMİNİ
2.5.1. A Vitamini Tarihçesi
A vitamini ilk tanımlanan vitaminlerden biridir ancak vücuttaki etkileri halen tam anlamıyla çözülememiştir. Eksikliğinde oluşan bazı hastalıkların 3500 yıl öncesinde dikkat çektiği düşünülmektedir (142). Eski Mısırlılar, gece körlüğünün karaciğer tüketimiyle tedavi edilebileceğini fark ettiler (143). 1920'lerin sonunda, Karrer adlı İsviçreli bir bilim adamının ve meslektaşlarının çabalarıyla, karaciğerdeki yağda çözünen bileşik izole edildi ve A vitamini olarak adlandırıldı (144).
2.5.2. A Vitamini Kaynakları
A vitamini, retinoik asitler olarak adlandırılan, lipidde çözünür bileşikler ailesinin bir alt sınıfıdır. Bunlar, baştan sona bir şekilde birleştirilen dört izoprenoid
29
biriminden oluşur. A vitamininin iki ana formu vardır: provitamin A karotenoidleri (beta-karoten ve diğerleri) ve önceden oluşturulmuş A vitamini.
Provitamin A karotenoidleri bitkilerde bulunur. Başta beta-karoten, alfa-karoten ve beta-kriptoksantin olmak üzere birçok provitamin A formu vardır. Bunlar memeliler tarafından çeşitli şekillerde A vitaminine metabolize edilir (145). Önceden oluşturulmuş A vitamini (retinol, retinal, retinoik asit ve retinil esterler), A vitamininin en aktif şeklidir; çoğunlukla hayvansal gıda kaynaklarında bulunur ve aynı zamanda çoğu takviyenin sağladığı formdur. Bazı takviyeler provitamin A (beta- karoten) ve önceden oluşturulmuş A vitamini kombinasyonu sağlar.
Önceden oluşturulmuş A vitamini (retinoller) için ortak besin kaynakları karaciğer, böbrek, yumurta sarısı ve tereyağıdır. Provitamin A (beta- karoten) çoğunlukla yeşil yapraklı sebzelerde, tatlı patateslerde ve havuçlarda bulunur. Hayvansal kaynaklardan veya takviyelerden elde edilen A vitamini önceden oluşturulmuş olduğundan, bitki kaynaklarından gelen provitamin A'ya göre toksisiteye neden olma olasılığı daha yüksektir.
2.5.3. A Vitamini Metabolizması
A vitaminin metabolizması alınan A vitamini türüne göre değişmektedir. Provitamin A (çoğunlukla bitki kaynaklarından elde edilen beta-karoten) emilmeden önce retinale bölünmelidir. Bu adım, A vitamini durumuna bağlı olan geri bildirim düzenlemesine tabidir. Önceden oluşturulmuş A vitamini (takviyelerden veya hayvansal kaynaklardan elde edilen retinol, retinal, retinoik asit ve retinil esterler), ince bağırsağın lümeninde retinole hidrolize edilir. Mukozal fırça kenarı düzeyinde bu işlemde bir dizi retinil ester hidrolaz yer alır (146). Ayrıca pankreas enzimlerinin retinoid asimilasyonunda bir rolü olduğu görülmektedir (147). Safra tuzları, lipoliz ürünlerinin suda çözünmesine ve bağırsak mukozası yoluyla emilmesine izin veren miseller oluşturur. Bu adımlar oldukça etkilidir ve geri bildirim düzenlemesine tabi değildir.
İnce bağırsakta, retinoller retinil esterlere yeniden esterlenir, şilomikronlara dahil edilir ve lenfatikler ve plazmaya atılır (145). Kanda, şilomikronlar daha sonra
30
retinil esterler içeren apolipoproteinler B ve E dahil olmak üzere birçok kalıntıya bölünür.
Apolipoproteinler daha sonra hepatositlerin yüzeyinde reseptör aracılı bir endositoz yoluyla karaciğer tarafından alınır ve retinil esterler salınır (145). Bunlar ayrıca, hepatik yıldız hücrelerinde (önceden Ito hücreleri olarak biliniyordu) A vitamini içeren lipid globüllerinde depolanmadan önce retinol bağlayıcı proteinlerle (RBP'ler) birleşmek üzere metabolize edilir.
Toplam vücut retinolünün yaklaşık yüzde 50 ila 85'i karaciğerde depolanır (148). Ayrıca diğer birçok dokuda çok daha küçük konsantrasyonlarda bulunur. A vitamini hedef hücrelere ulaşmak için, RBP moleküllerine bağlanarak retinol-RBP kompleksi oluşturarak plazmaya serbest bırakılır.
2.5.4. A Vitaminin Fonksiyonları
A vitamini, bir dizi biyolojik etkiye sahiptir.
Retinol, retinal ve retinoik asidin kendilerine özgü biyolojik fonksiyonları vardır. Retinol, bir hormon olarak işlev görür. Retinal, görme pigmenti rodopsinin gerekli ön maddesidir. Retinoik asit ve metabolitleri, epitel farklılaşması üzerinde etki gösterirler ve glikoproteinlerin sentezinde oligosakkarit taşıyıcıları olarak işlev görürler. Derinin, mukozanın, bağ ve destek dokunun bütünlüğü devamlı glikoprotein sentezini gerektirir; retinil fosfat, glikoprotein sentezinde galaktoz ve mannoz kalıntılarının enzimatik transferine koenzim olarak katılır (149). A vitamini fonksiyonları tablo 7’de verilmiştir (150).
2.5.5. A Vitamini Eksikliği
Dünya Sağlık Örgütü A vitamini eksikliğini klinik olarak kseroftalminin kanıtı olmasa da A vitamininin doku konsantrasyonlarının sağlığı olumsuz etkileyecek şekilde düşük olması olarak tanımlamıştır (151).
31
Tablo 7. A Vitamininin Fonksiyonları (150)
Göz
Retinal opsin ile birleşip karanlıkta görmede önemli olan rod
hücreleri için gerekli rodopsin pigmentinin oluşmasına yardım
eder.
Deri mukoza
Deri, göz, gastrointestinal sistem, solunum sistemi ve
genitoüriner sistem epitelinin oluşumunda, farklılaşmasında ve
hücre zarı stabilitesinin korunmasında görev alır.
İmmün Sistem
T hücre aracılıklı immün yanıtta etkilidir. T hücrelerinin
apoptozunu azaltır proliferasyonunu indükler, B hücrelerinin
ise proliferasyonunu inhibe eder.
Üreme
Spermatogeneziste rol alır.
Büyüme
Büyüme faktörüdür; osteoblast ve osteoklast aktivitesini
düzenler
Diğer fonksiyonlar
Antioksidan özelliği vardır. Birçok genin ekspresyonunu
etkiler.
Normal A vitamini seviyesi; A vitamini eksikliğinin sonuçlarının görülmediği, hastalık durumunda artmış metabolik ihtiyaçları karşılayacak veya ishal ve parazitik enfestasyon gibi azalmış emilimde ve diyette alımdaki farklılıkları dengeleyecek yeterli karaciğer depolarının olduğu durumdur (151).
Klinik A vitamini eksikliği; klasik eksiklik bulgularının görüldüğü durumdur. Subklinik A vitamini eksikliği; eksikliğe özgü bulgular henüz ortaya çıkmamıştır ancak spesifik olmayan bulgular görülebilir ve serum retinol seviyesi düşüktür. A vitamini eksikliğinin serum retinol seviyesine göre klinik sınıflandırılması tablo 8’de gösterilmiştir (152).
2.5.6. A Vitamini Eksikliğinin Nedenleri
Genel olarak besin ögesi eksikliklerinin oluşmasında bazı faktörler rol oynamaktadır. Bu faktörler arasında diyetle alımın azalması ve emilim bozukluğu, gereksinimin artması, vücutta kullanılamaması ve kayıpların artması sayılabilir. Uzun süre diyetle düşük miktarda A vitamini alımı eksikliğe yol açan en önemli faktörlerden biridir. A vitamin eksikliğinin gelişmesinde kızamık, sık tekrarlayan ishal ve solunum sistemi hastalıkları gibi enfektif durumlar da rol oynar. Ateş
32
katabolizmayı arttırır, iştahsızlık A vitamini alımını azaltır. Enfeksiyonun kendisi intestinal emilimi azaltırken, retinol sirkülasyonu bozulur ve üriner retinol atılımı artar. Bu nedenlerle geçirilen enfeksiyonlar depoların zamanla tükenmesine ve A vitamini eksikliğine bağlı sonuçların doğmasına yol açar (153,154).
Tablo 8. Serum Retinol Seviyesine Göre Klinik Sınıflandırma (152)
Serum
retinol
Serum
retinol
Klinik Korelasyon
seviyesi (μmol/L)
seviyesi (μg/dl)
>1,05
>30
Normal A vitamini seviyesi
0,71-1,04
21-30
Suboptimal A vitamini seviyesi
0,36-0,7
11-20
Subklinik eksiklik
<0,35
<10
Klinik eksiklik
A vitamini ihtiyacı değişik yaş gruplarında farklılıklar gösterir. Özellikle bebeklik, çocukluk, gebelik ve emzirme dönemleri A vitamini eksikliği yönünden riskli dönemlerdir (153). Günlük A vitamini gereksinimi yaş, cinsiyet ve dönemsel olarak Tablo 9’da verilmiştir (142).
2.5.7. A Vitamini Eksikliği ve Klinik Etkileri
A vitamini eksikliği, gelişmiş ülkelerde nadiren görülür. Bununla birlikte obezite cerrahisiyle A vitamini de dahil olmak üzere yağda çözünen vitaminlerin eksikliğinde sıklık artmaktadır.
Gelişmemiş birçok ülkede, yetersiz beslenen birçok çocuk ve yetişkinde gece körlüğü, tam körlük ve ileri aşamalarda kseroftalmi görülmektedir (155, 156). Bu, büyük bir halk sağlığı sorununu temsil etmektedir; her yıl yaklaşık 500.000 okul öncesi çocuğu kör olmakta ve çoğu ölmektedir (157). A vitamininin endemik bölgelerdeki çocuklara rutin olarak dağıtılması bu oftalmik komplikasyonları önler (158, 159). Ek olarak, bir çalışma yetersiz beslenen popülasyonlardaki çocuklara A vitamini takviyesinin kulak akıntısı olanlarda uzun vadeli işitme kaybı riskini azalttığını göstermektedir (otitis için bir belirteç) (159).
33
Tablo 9. Günlük A Vitamini Gereksinimi (142)
Süt Çocuğu
0-1 ay
350-375 IU
1-6 ay
400-500 IU
7-12 ay
400-700 IU
Çocuk
7-10 yaş
400-1000 IU
11-15 yaş
600-1000 IU
Erkek
600-1000 IU
Kadın
500-1000 IU
Hamilelik
600-800 IU
Laktasyon
850-1300 IU
Kseroftalmi ile birlikte veya tek başına A vitamini eksikliği, gelişmiş ülkelerde, kistik fibrozis gibi pankreas yetmezliğine sebep olan hastalıklar, çölyak hastalığı, primer biliyer kolanjit, Crohn hastalığı, kısa bağırsak sendromu ve obezite cerrahisi geçirmiş hastalar gibi ince bağırsak yağ emilim bozukluğu ile ilişkili durumlarda görülebilir. Zihinsel sağlık bozuklukları nedeniyle aşırı sınırlı diyete sahip kişilerde de kseroftalmi bildirilmiştir (161). Özellikle düşük ışıkta veya geceleri görsel değişiklikler yaşayan yağ emilim bozukluğu ile ilişkili bu veya diğer bozuklukları olan hastalar, A vitamini eksikliği açısından değerlendirilmelidir.
A vitamini eksikliğinin teşhisi genellikle klinik bulgularla yapılır, ancak serum retinol seviyelerinin ölçülmesiyle desteklenebilir (20 mikrogram / dL'den [0.7 mikromol / L] düşük seviyeler, eksikliği düşündürür) (162). Serum karoten seviyeleri tipik olarak A vitamini eksikliği olan hastalarda düşüktür ve düşük serum karoteni, malabsorpsiyon ve beslenme durumunun değerlendirilmesinde belirteç olarak kullanılabilir.
34
Klinik bulgular;
• Kseroftalmi, A vitamini eksikliğinin neden olduğu bir göz hastalığı spektrumunu tanımlar. Lakrimal bezlerin yetersiz fonksiyonunun neden olduğu konjonktiva ve korneanın patolojik kuruluğu ile karakterizedir ve Bitot lekeleri (anormal skuamöz hücre proliferasyonu ve konjonktivanın keratinizasyonu alanları), korneal kseroza (kuruluk) ve keratomalazi (yumuşama) ile kendini gösterir (163, 164). A vitamini eksikliği ayrıca gece körlüğüne (niktalopi) ve retinopatiye neden olur çünkü A vitamini, retinadaki ışığa duyarlı görsel pigmentler için bir substrattır. Kseroftalminin ileri aşamaları geri döndürülemez olabilir.
• Zayıf kemik büyümesi.
• Hiperkeratoz, phrynoderma (foliküler hiperkeratoz) gibi spesifik olmayan dermatolojik problemler ve saç foliküllerinin yıkımı ve bunların mukus salgılayan bezlerle değiştirilmesi (165).
• Fagositler ve T hücreleri üzerindeki doğrudan ve dolaylı etkiler yoluyla
hümoral ve hücre aracılı immün sistemin bozulması (166-
169). Bağışıklık üzerindeki yararlı etkileri nedeniyle gelişmemiş ülkelerde toplum düzeyinde A vitamini desteği WHO tarafından önerilmektedir.
2.5.8. A Vitamini Eksikliğini Düzeltme Yolları
WHO; gelişmekte olan ve A vitamini eksikliğinin önemli bir halk sağlığı sorunu olduğu ülkeler için, ilk 6 ay sadece anne sütüne devam edilmesi, tamamlayıcı beslenmede A vitamini yönünden zenginleştirilmiş besinlerin kullanılması, diyetin düzenlenmesi, eksikliğe neden olabilecek hastalıkların tedavisi, yaşam standartlarının yükseltilmesi ve destek programlarıyla A vitamini kapsüllerinin verilmesini önermektedir. Sık aralarla düşük doz tedavi verilmesinin kısa sürede verilen yüksek doz tedaviden daha etkili olduğu gösterilmiştir (170).
Pirinç, bisküvi, makarna, margarin, ekmek gibi besinlere A vitamini ilavesiyle gıda zenginleştirmesi yapılmaktadır. Burada önemli olan zenginleştirilen gıdaların ülkenin her bölgesindeki hedef gruplara ulaşabilmesidir. Türkiye’de margarin,
35
bisküvi ve çerez gibi bazı besin maddeleri, Çin’de kek ve bisküviler, Tayland’da unlar A vitamini ile zenginleştirilmektedir (171).
A vitamini eksikliğinin önemli halk sağlığı problemi olduğu ülkelerde A vitamini desteği kullanımı kolay, basit ve ucuz bir yöntemdir (172). Çocukları kseroftalmiden korumak amacıyla A vitamini destek programları 1970’lerde geliştirilmeye başlanmıştır. Periyodik A vitamini desteği gelişmekte olan ülkelerde mortalite, morbidite ve körlüğün azaltılmasında önemli bir faktördür. A vitamini eksikliği olan ülkelerde, A vitamini destek çalışmalarının gece körlüğü, akut ishal, kızamık, pnömoni, maternal anemi, püerperal sepsis, genitoüriner enfeksiyon ve maternal mortalite insidansında azalmayı sağladığı gösterilmiştir (173).
Kızamık, ishal, solunum hastalığı veya ciddi yetersiz beslenme gibi yüksek A vitamini eksikliği riski taşıyan, A vitamini eksikliği riski taşıyan popülasyonlar arasında yaşayan ve son bir ile dört ayda herhangi bir takviye almamış çocuklar için Dünya Sağlık Örgütü, aşağıdaki yaşa özel dozlarda A vitamini takviyesi önermektedir
(174):
• 6 aylıktan küçük bebekler: 50.000 ünite oral
• 6-12 aylık bebekler: 100.000 ünite oral
• 12 aydan büyük çocuklar: 200.000 ünite oral
Kızamık vakası ölüm oranının yüksek olduğu bölgelerde yaşayan kızamıklı çocuklar ve / veya şiddetli ve komplike kızamığı olan çocuklar için, birbirini takip eden iki günde aynı doz verilmelidir (175). A vitamini eksikliğinin oküler belirtileri varsa, iki ila dört hafta sonra üçüncü bir doz verilmelidir.
Kseroftalmi tedavisi için, A vitamini yukarıda listelenen yaşa özel dozlarda üç doz halinde verilir. Adölesan ve yetişkinler için doz oral olarak 200.000 ünitedir (174). İlk doz tanı anında, ikincisi ertesi gün ve üçüncü doz en az iki hafta sonra verilir. Üreme çağındaki veya hamile olan ve gece körlüğü olan kadınlar, diğer yetişkinler için kullanılan yüksek dozlar yerine sık sık küçük dozlarda A vitamini ile tedavi edilmelidir. Şiddetli aktif kseroftalmi belirtileri (yani akut kornea lezyonları)
36
olan gebe kadınlar, diğer yetişkinlerle aynı yüksek doz programı ile tedavi edilmelidir (176).7
2.5.9. A Vitamini Toksisitesi
Akut ve kronik toksisite olarak 2 şekilde görülebilir.
Yetişkinlerde>660.000 ünite (> 200.000 mikrogram) tek doz A vitamini alındığında akut toksisite oluşur. Mide bulantısı, kusma, baş dönmesi ve bulanık görme gibi semptomlar oluşturur (177). Çok yüksek dozlarda uyuşukluk, halsizlik ve tekrarlayan kusma görülebilmektedir. Altı aylıktan küçük bebeklerde, günde 20.000 ünite kadar az bir miktar bile toksik etkiler yaratabilir (178).
Kronik toksisite, A vitamininin günlük alınması gereken miktarın 10 katından daha yüksek miktarlarda uzun süreli kullanılmasıyla ortaya çıkar (179). Kronik toksisite belirtileri arasında ataksi, alopesi, hiperlipidemi, hepatotoksisite, kemik ve kas ağrısı, görme bozuklukları, hiperkalsemi (nadiren) ve diğer birçok spesifik olmayan belirti ve semptom yer alabilir (180).
Dolaşımdaki A vitamini konsantrasyonları, A vitamini depolarını tutarlı bir şekilde yansıtmaz, çünkü A vitamini karaciğerde depolanır, bu nedenle A vitamini toksisitesini tespit etmenin güvenilir bir yolu değildir. Hipervitaminoz A hastaları, alınan vitamin A'nın zamanı, miktarı ve formuna ve hastanın yaşına bağlı olarak düşük, normal veya yüksek serum retinol seviyelerine sahip olabilir (181, 182).
2.5.10. A Vitamini ve Solunum Sistemi Hastalıkları
Çocuklarda A vitamini eksikliği, özellikle düşük gelirli ülkelerde yaygın bir halk sağlığı sorunudur. A vitamini eksikliği enfeksiyonların önündeki engelleri zayıflatır (183) ve buna bağlı olarak A vitamini verilmesi solunum yolları enfeksiyonlarını engelleyebilir.
A vitamininin akut alt solunum yolu enfeksiyonlarının önlenmesindeki rolü deneysel çalışmalara dayanmaktadır. Solunum yolu mukozası epitelinin gelişimine A vitaminin fayda sağladığı bulunmuştur. Tersine, A vitamini eksikliği solunum yolu epitel mukozası büyümesi ve doku onarımı ile ilgili sorunlara yol açarak ve solunum yolunun enfeksiyonlara karşı artan duyarlılığını arttırır (184, 185). Vitamin A immünoglobulinlerin sentezini etkileyerek humoral ve hücresel bağışıklığı geliştirir
37
(186, 187). Vitamin A, periferik kanda ve adenoidlerde B ve T lenfositlerinin IgM, IgG ve IgA sentezini artırabilir (188). A vitamini dendritik hücrelerin üretimini düzenleyerek lokal olarak solunum sisteminin bağışıklık reaksiyonunu etkiler. A vitamini seviyeleri düştüğünde, mukozadaki dendritik hücreler artış olur, bu da inflamatuar bir reaksiyona sebep olarak doku hasarının artmasına neden olur (189).
A vitamini eksikliği, bozulmuş humoral ve hücresel bağışıklık fonksiyonu, solunum epitelinin keratinizasyonu ve mukus sekresyonunun azalması ile enfeksiyonun önündeki bariyerin bozulmasıyla ilişkilendirilmiştir (183). A vitamini eksikliği genellikle beslenme durumu kötü olan veya zayıf olanlarda görülmektedir. Buna bağlı olarak yapılan bir çalışmada vücut ağırlığı düşük olan çocuklarda A vitamini desteğinin alt solunum yolu enfeksiyonu riskini azalttığı gösterilmiştir (190).
38
3. MATERYAL VE METOD
Şubat 2020-Haziran 2020 tarihleri arasında SBÜ Bağcılar Araştırma Hastanesi Çocuk Kliniğine yatırılarak alt solunum yolu enfeksiyonu nedeniyle tedavi edilen 0 - 36 ay arası 82 hasta çocuk ile çocuk polikliğine rutin kontrol için başvuran aynı yaş grubu 53 sağlıklı çocuk çalışmaya alındı. Tüm hasta ve sağlıklı çocukların ailelerinden bilgilendirilmiş onam alındı ve çalışma SBÜ Bağcılar Araştırma Hastanesi Etik Kurulu’nun 07/02/2020 tarih ve 2020.02.1.05.023 sayılı onay kararı ile yürültüldü. Alt solunum yolu enfeksiyonu nedeniyle hastanede yatırılarak tedavi edilen ve altta yatan bilinen kronik hastalığı olmayan çocuklardan sabah saat 08.30-
10.00 saatleri arasında biyokimya tüpüne 3 cc kan alındı. Kan örnekleri serumları ayrılarak çalışılacağı güne kadar -400C derecede saklandı. Kontrol grubunun da örnekleri toplandıktan sonra eş zamanlı olarak çalışıldı. Ayrıca çalışma grubu hastaların persentilleri, CRP değerleri ve Akciğer grafi bulguları kaydedildi.
Alınan serum örneklerinden serum vitamin A High-performance liquid chromotography kolon Schimadzu lc20 hplc cihazında kromatografi metoduyla ölçüldü.
Vitamin D düzeyleri ise kemilüminesan immunoassay yöntemiyle ve Beckman Access 25(OH) Vitamin D Total adlı kit ile ile çalışıldı.
Çalışmamızda D vitamini düzeyi 30 ng/mL altı eksiklik olarak kabul edildi (114,115).
A vitamini düzeyi için ise çalışılan kitin cut-off değeri olan 200ng/ml’nin altı yetersizlik olarak kabul edildi.
Çalışmamızda istatistiksel analizler NCSS (Number Cruncher Statistical System) 2007 Statistical Software (Utah, USA) paket programı ile yapıldı.
Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama, standart sapma) yanısıra Shapiro – Wilk normallik testi ile değişkenlerin dağılımına bakıldı, normal dağılım gösteren değişkenlerin ikili grupların karşılaştırmasında bağımsız t testi, normal dağılım göstermeyen değişkenlerin ikili grupların karşılaştırmasında Mann Whitney U testi, nitel verilerin karşılaştırmalarında ki-kare testi, değişkenlerin birbirleri ile ilişkilerini belirlemede Pearson korelasyon testi kullanıldı. Sonuçlar, anlamlılık p<0,05 düzeyinde değerlendirildi.
39
4. BULGULAR
Çalışmamıza Çocuk Kliniğine yatırılarak alt solunum yolu enfeksiyonu nedeniyle tedavi edilen 0 -36 ay arası 82 hasta çocuk ile çocuk polikliğine rutin kontrol için başvuran aynı yaş grubu 53 sağlıklı çocuk alındı.
Hasta grubunun yaşları 1 ay-35 ay arasında değişmekte olup ortalama 7,66±7,69 aydı. Kontrol grubunun yaşları ise 3 ay-34 ay arasında olup ortalama 9,93±6,47 aydı. Her iki grup arasında yaş dağılımı açısından anlamlı fark yoktu (p= 0.069) (Tablo.10).
Tablo 10. Hasta ve Kontrol Grubunun Yaş Cinsiyet ve Persentil Tablosu
Kontrol Grubu
Hasta Grubu
p
Yaş (Ay)
9,93±6,47
7,66±7,69
0,069‡
Erkek
28
%52,83
54
%65,85
Cinsiyet Kız
25
%47,17
28
%34,15
0,130+
Kilo Persentil
49,15±26,34
56,45±26,72
0,121*
Boy Persentil
59,83±26,5
62,05±17,86
0,561*
*Bağımsız t testi ‡Mann Whitney U testi +Ki Kare testi
Çalışmamıza katılan hasta grubundan 28’i (%34,15) kız, 54’ü (%65,85) erkek idi. Kontrol grubumuzun 25’i (%47,17) kız, 28’i (%52,83) erkekten oluşmaktaydı. Her iki grup arasında cinsiyet dağılımı açısından fark yoktu (p=0.130) (Tablo.10).
Çalışmamıza katılan hastaların kontrol grubunun kilo persentil ortalamalası 49,15±26,34, hasta grubunun kilo persentil ortalamalası 56,45±26,72 olup iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,121) (Tablo10).
Çalışmamıza katılan hastaların kontrol grubunun boy persentil ortalamalası 59,83±26,5, hasta grubunun boy persentil ortalamalası 62,05±17,86 olup iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,561) (Tablo10).
40
Tablo 11. Hasta ve Kontrol Grubunun Vitamin A ve D Düzeyinin Karşılaştırılması
Kontrol Grubu
Hasta Grubu
p‡
Vitamin D (ng/ml)
32,19±14,27
15,96±7,49
0,0001
Vitamin A (ng/ml)
284,42±71,2
170,42±60,42
0,0001
‡Mann Whitney U testi
Çalışmamıza katılan hasta grubunun Vitamin D ortalaması 15,96±7,49ng/ml, kontrol grubunun Vitamin D ortalaması 32,19±14,27ng/ml olup istatistiksel olarak hasta grubunun Vitamin D düzeyi anlamlı derecede düşük bulunmuştur (p=0,0001) (Tablo.11).
Çalışmamıza katılan hasta grubunun Vitamin A ortalaması 170,42±60,42ng/ml, kontrol grubunun Vitamin A ortalaması 284,42±71,2ng/ml olup istatistiksel olarak hasta grubunun Vitamin A düzeyi anlamlı derecede düşük bulunmuştur (p=0,0001) (Tablo.11).
Tablo 12. Vitamin A ve D düzeyini Etkileyen Bileşenler Arasındaki Korelasyon
Vitamin D (ng/ml)
Vitamin A (ng/ml)
r
0,432
Vitamin D (ng/ml)
p
0,0001
r
0,432
Vitamin A (ng/ml)
p
0,0001
r
0,068
0,355
Yaş (Ay)
p
0,431
0,0001
r
-0,113
-0,057
Kilo Persentil
p
0,189
0,507
r
-0,070
0,152
Boy Persentil
p
0,418
0,077
r
-0,078
-0,250
CRP
p
0,485
0,024
Pearson Korelasyon testi
41
Çalışmamızda vitamin D değişkeni ile vitamin A değişkeni arasında pozitif yönde istatistiksel olarak anlamlı korelasyon gözlenmiştir (r=0,432 p=0,0001) (Tablo.12).
Çalışmamızda vitamin D değişkeni ile yaş, kilo persentil, boy persentil ve CRP değişkeni arasında istatistiksel olarak anlamlı korelasyon gözlenmemiştir (p>0,05) (Tablo.12).
Çalışmamızda vitamin A değişkeni ile vitamin D değişkeni arasında pozitif yönde istatistiksel olarak anlamlı korelasyon gözlenmiştir (r=0,432 p=0,0001) (Tablo.12).
Çalışmamızda Vitamin A değişkeni ile yaş (ay) değişkeni arasında pozitif yönde istatistiksel olarak anlamlı korelasyon gözlenmiştir (r=0,355 p=0,0001) (Tablo.12).
Çalışmamızda Vitamin A değişkeni ile kilo persentil, boy persentil değişkeni arasında istatistiksel olarak anlamlı korelasyon gözlenmemiştir (p>0,05) (Tablo.12).
42
5. TARTIŞMA
Alt solunum yolu enfeksiyonları; 5 yaşın altındaki çocuklarda hastane yatışla-rının ve mortalitenin en önemli nedenlerinden biri olup özellikle gelişmekte olan ülkelerde görülmektedir. Yakın zamanda yapılan çalışmalar ve tahminlere göre; dün-ya genelinde her yıl yaklaşık 120-156 milyon ASYE vakası görülmekte olup, bunla-rın yaklaşık 1.4 milyonu ölümle sonuçlanmakta ve bu ölümlerin de %95’inden fazla-sı gelişmekte olan ülkelerde gerçekleşmektedir (192). Alt solunum yolu enfeksiyonu gelişiminde rol oynayan faktörler arasında küçük yaş (<1 yaş), düşük doğum ağırlığı, erken doğum, beslenme yetersizliği, altta yatan hastalık, anne sütü ile beslenememe, düşük sosyoekonomik düzey, kalabalık yaşam koşulları (geniş aile, kreş bakımı, vb.), sağlık hizmetlerine ulaşamama, anne yaşı ve annenin eğitimi, başta sigara olmak üzere ev içi ve dış ortam hava kirliliği, yetersiz bağışıklama ve D vitamini eksikliği gelmektedir (42).
Son zamanlarda yapılan çalışmalarda akut bronşiyolitte, immünite üzerinde rolü olan D vitamini eksikliğinin onemli olduğu bildirilmiştir (198). Literatürde çocuklardaki ASYE ile D vitamini arasındaki ilişkiyi araştıran çeşitli çalışmalar bulunmaktadır (122, 193-196). Ancak ülkemizde bu konudaki çalışmalar az sayıdadır. Solunum sistemi epitelyal hücrelerinin aktif D vitamini sentezleyebildiği ve bu D vitamininin antimikrobiyal peptitlerin (katelisidin ve defensin) üretiminde önemli bir rol oynadığı çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir (125-127). Katelisidin bakteri ve virüslerden (My-cobacterium tuberculosis, RSV) oluşan enfeksiyonların gelişimini önlemede yardım-cıdır (127). Erken vitamin D tedavisi ile allerjen ilişkili T hücre proliferasyonu sonu-cu Th2 sitokinleri (IL-4 ve IL-13) ve IgE üretiminde artış saptanmıştır (130). Serum D vitamini düşük olan hastalarda bu nedenle ASYE duyarlılığının ve gelişiminin arttığı gösterilmiştir.
Vitamin A solunum yolu epitelinin sağlamlığı ve bütünlüğü üzerinde önemli rol oynamakta ve bu nedenle 5 yaş altı çocuklarda tekrarlayan alt solunum yolu enfeksiyonu sıklığının azalmasını sağlamaktadır (184, 185). Ayrıca Vitamin A immünoglobulinlerin sentezini arttırarak, hümoral ve hücresel bağışıklığı etkileyerek de alt solunum yolu enfeksiyonlarının azalmasına katkıda bulunur (186-188). A vitamini eksikliği, bozulmuş hümoral ve hücresel bağışıklık fonksiyonu, solunum
43
epitelinin keratinizasyonu ve mukus sekresyonunun azalması ile enfeksiyonun önündeki bariyerin bozulmasıyla ilişkilendirilmiştir (183).
Çalışmamızda 0-36 ay arası hastanede yatırılarak tedavi edilen çocuklarda D vitamini ortalamasının aynı yaş grubu sağlıklı çocuklarla karşılaştırıldığında D vita-mini düzeyinin anlamlı olarak düşük olduğu görülmüştür. Bangladeş’te yapılan vi-tamin D düzeyi ve alt solunum yolu enfeksiyonları ilişkisini inceleyen bir çalışmada ASYE nedeniyle hastanede yatan 1-18 aylık 25 bebeğin (OH) D düzeyleri sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırıldığında hasta bebeklerde 25 (OH) D daha düşük sap-tanmış ve vitamin D eksikliğinin erken çocukluk çağında ASYE ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (197). Sütçü ve ark. (194) arkadaşlarının ülkemizde yaptığı bir çalışma-da <5 yaş altı alt solunum yolu enfeksiyonu tanısıyla hastanede yatan çocukların D vitamini düzeylerinin düşük olduğu saptanmıştır. Ayrıca yapılan çalışmalarda viral alt solunum yolu enfeksiyonları ve bronşiolit nedeniyle hastanede yatan çocuklarda D vitamini düzeyinin hastalığın ciddiyeti ile yakından ilişkili olduğu saptanmıştır (193, 198,199). Çalışmamızın sonucu da bu çalışmalarla uyumlu bulunmuştur.
Zhang X ve ark (200)’nın yapmış olduğu çalışmada alt solunum yolu enfeksiyonları ile A vitamini eksikliği arasında anlamlı ilişki olduğu bildirilmiştir. Yine A vitamini ve alt solunum yolu hastalıkları arasındaki ilişkiyi değerlendiren makalelerde A vitamini tedavisi sonrası alt solunum yolu enfeksiyonuna bağlı hastanede kalma süresinin azaldığı bildirilmiştir (201,202). Ancak çocukların beslenme durumu ve vücut ağırlıklarını da değerlendiren farklı çalışmalarda ise sağlıklı ve vücut ağırlığı normal çocuklara A vitamini takviyesi yapıldığında çocuklarda alt solunum yolu enfeksiyonu bulgularını arttırabildiği gösterilmiştir (190, 191). Si ve ark (201) ise çalışmalarında malnütre çocuklarda vitamin A takviyesi yapıldığında alt solunum yolu enfeksiyonlarına bağlı hastanede yatış süresinin azaldığını saptamışlardır. Bu çalışmalara göre A vitamini takviyesinin malnütrisyonu olan çocuklarda enfeksiyonlara bağlı hastanede yatış süresinin azaldığı görülmektedir. Literatürde yapılan A vitamini eksikliği ve alt solunum yolu enfeksiyonu ilişkisini değerlendiren çalışma çok azdır. Bu konudaki çalışmalar genellikle alt solunum yolu enfeksiyonunun şiddetini azaltmak için A vitamini destek tedavisi verilmesi şeklinde olup, veriler de çelişkilidir (190,191, 201,202).
44
Bizim çalışmamızda ise alt solunum yolu enfeksiyonu nedeniyle yatan çocuklarda A vitamini düzeyinin düşük olduğu görülmüştür. Çocukların boy ve kilo persentili ile A vitamini düzeyi arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Yine çalışma ve kontrol gruplarının boy ve kilo persentili arasında fark yoktu yani bu çocuklar malnütre değildi. Bu da bize A vitamini eksikliğinin bağışıklık sistemi ile etkileşerek vitamin A düzeyi düşük çocuklarda alt solunum yolu enfeksiyonun daha sık geliştiğini düşündürmektedir.
Çalışmamızda alt solunum solunum yolu enfeksiyonu olan çocuklarda hem A vitamini hem de D vitamini düzeyi değerlendirildi. Literatürlerde her ikisini birden inceleyen çalışma çok azdır. A vitamini ve D vitamini her ikisi de yağda eriyen vitaminler olup çocukların büyümesinde, gelişiminde ve bağışıklık sisteminin güçlenmesinde önemli rol oynamaktadır (200). Zhang J ve ark (200)’nın yapmış olduğu çalışmada 422 alt solunum yolu enfeksiyonu olan çocuk ile 100 sağlıklı kontrol grubunda serum vitamin A, D, E düzeylerini araştırmışlar. Çalışma grubu aktif ve stabil grup olarak ikiye ayrılmış. Semptomlar açısından aktif ve stabil olan grubun vitamin A düzeyi kontrol grubuna göre belirgin olarak düşük bulunmuş. Aynı şekilde semptomlar açısından aktif ve stabil olan grubun serum vitamin D düzeyi kontrol grubuna göre anlamlı olarak düşük bulunmuştur. Ayrıca çalışma grubunda da semptomları aktif olan hastaların hem serum vitamin D hem de A düzeyi stabil olan gruba göre düşük bulunmuştur. Ayrıca çalışmada semptomları aktif grupta serum A ve D vitamini arasında anlamlı bir korelasyon olduğu saptanmıştır. Bizim çalışmamızda ise alt solunum yolu enfeksiyonu olan hastalarda serum A ve D vitamini düzeylerinin düşük olduğu aynı zamanda hasta grubunda vitamin A ve D arasında pozitif yönde anlamlı korelasyon olduğu görülmüştür. Yağda çözünen vitaminler vazgeçilmez mikro besin maddeleridir ve farklı vitaminler çocukların büyümesinde ve gelişmesinde farklı roller oynar. Bazı araştırmalara göre bağışıklığın azalması hastalık riskini artırırken, yağda eriyen A, D ve E vitaminlerinin değişmesi de bağışıklık üzerinde büyük etkiye sahiptir. A, D ve E vitamini eksikliği, insan vücudunun direncini azaltarak kolayca alt solunum yolu enfeksiyonlarına yola açar (200). A vitamini eksikliği ciddi bulaşıcı hastalıklara neden olurken, uzun süreli eksiklik doğrudan çocukların ölüm oranını artırır. D Vitamini hematopoetik sistemi düzenler, tümör hücresi büyümesini engeller ve önemli endokrin işlevlere sahiptir. D
45
vitamini takviyesi, solunum yolu enfeksiyonu olan hastalarda klinik seyri büyük ölçüde etkiler (203). Martineau ve ark. (204), vücudun fizyolojik işlevi A ve D vitaminine benzeyen ve iyi bir antioksidan olan E vitamininin hücre zarının yapısını stabilize ettiğini ve lipid peroksidasyonuna direndiğini ve vitamin E takviyesinin hücresel bağışıklığı desteklediğini saptamışlardır. Solunum yolu enfeksiyonu olan hastaların vitamin A, D ve E seviyelerinin düşük olması bu makalenin sonuçlarını desteklemektedir. Ayrıca Martineau ve ark. (204) çalışmasında aktif alt solunum yolu enfeksiyonu olan çocuklarda, A vitamini ile D vitamini ve E vitamini arasında pozitif korelasyon olduğu saptanmıştır. Bergman ve ark (205), D vitamini eksikliğinin alt solunum yolu enfeksiyonunun şiddeti ile pozitif korelasyon gösterdiğini saptamışlardır. Çalışmalar serum kalsiyum seviyesinin kılcal damarların hücre zarı geçirgenliğini etkilediğini ve bu durumun solunum yolu enfeksiyonu oluşma riskini arttırdığını göstermiştir. Serum kalsiyum düzeyi serum D vitamini düzeyi ile pozitif korelasyon gösterir, bu nedenle Vitamin D düzeyi normal olanlarda alt solunum yolu enfeksiyonu görülme olasılığı daha düşüktür Ayrıca yeterli vitamin düzeyleri lipid peroksitin vücuda verdiği zararı etkili bir şekilde azaltır, bağışıklığı artırır ve solunum yolu hastalıklarının görülme oranını büyük ölçüde azaltır (200).
Çalışmamızda da serum vitamin A ve D düzeyleri arasında pozitif yönde an-lamlı korelasyon saptanmış olması ve alt solunum yolu enfeksiyonu olan çocuklarda serum A ve D vitamini düzeylerinin düşük olması literatürlerde bildirilen sonuçlarla uyumludur.
Çalışmamızın kısıtlı yönü vitamin düzeyleri ile hastalık şiddeti ilişkisinin değerlendirilmemiş olmasıdır. Çalışmamızın güçlü yönü ise alt solunum yolu enfeksiyonu geçiren çocuklarda serum A ve D vitamini düzeyini değerlendiren çalışmaların az olması nedeniyle literatüre katkı sağlamış olmasıdır.
Sonuç olarak alt solunum yolu enfeksiyonu gelişmekte olan ülkelerde 0-5 yaş arası çocuklarda halen önemli bir ölüm nedenidir. Bu nedenle alt solunum yolu enfeksiyonu olan çocuklarda A vitamini ve D vitamini düzeylerinin bilinmesinin gerekirse uygun şekilde takviye yapılmasının uygun olacağını düşünmekteyiz.
46
6. KAYNAKLAR
1. WHO. The World Health Report 2005. Redesigning child care: Survival, growth and development. World Health Organization, Geneva 2005; 127-43.
2. T.C Hükümeti-UNICEF 2001-2005 iş birliği programı. Türkiye’de Çocuk ve Kadınların Durumu Raporu Aralık 2003; 103-85.
3. KocabaşE, Yalçın E, Akın L ve ark. Çocukluk Çağında Toplum Kökenli Pnömoni Tanı ve Tedavi Rehberi. Erişkin ve Çocuklarda Toplum Kökenli Pnömoniler ve Akut Bronşiolit Tanı ve Tedavi Rehberleri. Toraks Dergisi 2002; 3: 19-30.
4. McIntosh K, Harper M. AcuteUncomplicatedPneumonia. In: Long SS, Pickering LK, Prober CG (Eds). Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases (2nd ed), Philadelphia: Churchill Livingstone 2003; 219-25.
5. McIntosh K. Community-acquiredpneumonia in children. N Eng J Med 2002; 346:429-37.
6. Balfour I, Openshavv P. Viralinfection. InSilverman M (Ed). ChildhoodAsthma and OtherWheezing Disorders. (2nd ed), London 2002; pp 205-21.
7. Holick MF. Vitamin D: a D-lightful health perspective. NutrRev2 008;66:182-94.
8. Bikle D. Nonclassic of Actions vitamin D. JCEM 2009; 94: 26-34. [CrossRef ]
9. Boullion R, Carmeliet G, Verlinden L, et al. Vitamin D and human healt: Lessons from vitamin
D receptornullmice. Endocrin Rev 2008; 11: 1-103
10. Bozzetto S, Carraro S, Giordano G, Boner A, Baraldi E. Asthma, allergy and respiratory infections: the vitamin D hypothesis. Allergy 2012; 67: 10-7. [CrossRef]
11. Zar HJ, Madhi SA. Childhoodpneumonia-progressandchallenges. S AfrMed J 2006; 96: 890-900.
12. Kendirli T, Derelli E, Özdemir H, İnce E. Çocuk yoğun bakım ünitesinde mekanik ventilatörde izlenen hastaların retrospektif değerlendirilmesi. Gülhane Tıp Dergisi 2004; 46: 287-90.
13. Kılıç S, Tezcan S, Taşçılar ME ve ark. GATA Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı yataklı servislerinde 2001 yılında tedavi gören hastaların tanı ve tedavi özellikleri. Gülhane Tıp Dergisi 2003; 45: 169-74.
14. Lopez A. Malnutrition and burden of disease. AsiaPac J Clin Nutr 2004; 13: 7.
15. Vitamin A supplementation advices and guidelines presented by World HealthOrganization. İnternet adresi: http://archives.who.int/vaccines/en/vitamina.shtml (Erişim Tarihi:10.03.2012)
16. Hennig B, Wang Y, Ramasamy S, McClain CJ. Zinc deficiency alters barrier function of cultured porcine endothelial cells. J Nutr 1992; 122: 1242-7.
17. Tanır G, Aytekin C. Çocuklarda alt solunum yolu enfeksiyonları. STED 2001;1010: 382-85.
18. Harris M, Clark J, Coote N, et al. British Thoracic Society guidelines for the management of community acquired pneumonia in children: update 2011. Thorax 2011; 66 Suppl 2:ii1.
47
19. McAllister DA,Liu L, Shi T, et al. Global, regional, and national estimates of pneumonia morbidity and mortality in children younger than 5 years between 2000 and 2015: a systematic analysis. Lancet Glob Health 2019; 7:e47.
20. Global Burden of Disease Child and Adolescent Health Collaboration, Kassebaum N, Kyu HH, et al. Child and Adolescent Health From 1990 to 2015: Findings From the Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors 2015 Study. JAMA Pediatr 2017; 171:573.
21. Stein TR, Marostica JC: Community-aquiredpneumonia. Pediatr Rev 2006; 7: 136-7.
22. Hayytsville, MD. Vital Statistics of the United States. National Center forHealth Statistics 1998; 98-105.
23. Glezen P, Denny FW. Epidemiology of acute lower respiratory disease in children. N Engl J Med 1973; 288:498.
24. Barson WJ. Epidemiology, pathogenesis, andetiology of pneumonia in children. Version 16.3 http:// www.uptodate.com (accessedJune, 2008), (online http//www.utdol.com).
25. Sectish TC, Prober CG. Pneumonia. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, (Eds).
Nelson Textbook of Pediatrics. (17th ed.), Philadelphia, Saunders Company 2004: pp 1432-35.
26. Sağlık bakanlığı ulusal hastalık yükü-maliyet etkinlik çalışması: UHYME çalışması, Türkiye
2000
27. Akut Solunum Yolu Enfeksiyonu ve Ateşin Prevalansı ve Tedavisi. Hacettepe Üniversitesi Nüfus Etüdleri Enstitüsü, Türkiye Nüfus ve Sağlık Araştırması, 2003. Hacettepe Üniversitesi
Nüfus Etüdleri Enstitüsü. Ankara, Türkiye 2004; 136-9.
28. Michelow IC. Epidemiology and Clinical Characteristics of Community- Acquired Pneumonia in Hospitalized Children. Pediatrics 2004; 113: 701-7.
29. Klein JO. Bacterialpneumonias. In: Feigin RD, Cherry JD, Demmler GJ, Kaplan SL (Eds).
Textbook of Pediatric Infectious Diseases. (4th ed.), Philadelphia: W.B. Saunders Company
2004: 273-84.
30. Boyer KM. Nonbacterial pneumonias. In: Feigin RD, Cherry JD, Demmler GJ, Kaplan SL
(Eds). Textbook of Pediatric Infectious Diseases (4th ed.), Philadelphia: W.B.
SaundersCompany 2004: pp 260-73.
31. Sinaniotis CA, Sinaniotis AC. Community-acquired pneumonia in children. Curr OpinPulmMed 2005; 11: 218-25.
32. https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/html/10.1055/s-0039-1691801#N68305
33. Jain S, Williams DJ, Arnold SR. , et al; CDC EPIC Study Team. Community-acquired pneumonia requiring hospitalization among U.S. children. N Engl J Med 2015; 372 (09) 835-845
34. File TM. Community-associatedmeticillineresistantStapylococcusaureus: not only a cause of
skin infections, also a newcause of pneumonia: editorial review. Curr Opin Infect Dis 2005;
18: 123-4.
48
35. TalalFarha T, Thomson AH. Theburden of pneumonia in children in the developed world. Paediatr Respir Rev 2005; 6: 76-82.
36. Jadavji T, Law B, Lebel MH, Kennedy WA, Gold R, Wang EE. A practical guide for the diagnosis and treatment of pediatric pneumonia. CMAJ. 1997 Mar 01;156(5):S703-11. [PMC freearticle] [PubMed]
37. Margolis P, Gadomski A. Therational clinical examination. Does this infant have pneumonia? JAMA 1998; 279:308.
38. Don M. Risk factors of paediatric community-acquired pneumonia. Eur. Respir. J. 2011 Mar;37(3):724-5; authorreply 725. [PubMed]
39. British ThoracicSociety Standards of Care Committee. British Thoracic Society Guidelines for the Management of Community Acquired Pneumonia in Childhood. Thorax 2011
40. Broughton RA. Infections due to Mycoplasma pneumoniae in childhood. Pediatr InfectDis 1986; 5:71.
41. British Thoracic Society Standards of Care Committee. British Thoracic Society Guidelines for the Management of Community Acquired Pneumonia in Childhood. Thorax 2002; 57 Suppl 1:i1.
42. KocabaşE, Ersöz DD, Karakoç F ve ark. Türk Toraks Derneği Çocuklarda Toplumda Gelişen Pnömoni Tanı Ve Tedavi Uzlaşı Raporu. Toraks Dergisi 2009; 10: 2: 3-24.
43. World Health Organization. The managment of acute respiratory infection in children. Practical guidelines for outpatient care. World Health Organization, Geneva 1995.
44. Murphy CG, van de Pol AC, Harper MB, Bachur RG. Clinical predictors of occult pneumonia in the febrile child. A cad Emerg Med 2007; 14:243.
45. World HealthOrganization. Themanagment of acute respiratory infection in children. Practical guidelines for outpatient care. World Health Organization, Geneva 1995.
46. Sekerrett SJ. Host defenses againts respiratory infection. MedClin North Am 1994; 78: 941-65.
47. Barson WJ. Clinical features and diagnosis of community-acquired pneumonia in children, Version 11. (accessedJanuary, 2012), http://www. uptodate.com/online
48. Ostapchuk M, Roberts DM, Haddy R. Community acquired pneumonia in infants and children, AmFam Physician 2004;70(5):899-908. PMid:15368729
49. Bradley JS, Byington CL, Shah SS, et al. The management of community-acquired pneumonia in infants and children older than 3 months of age: clinical practice guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious DiseasesSociety of America. ClinInfectDis 2011; 53:e25.
50. Bachur R, Perry H, Harper MB. Occult pneumonias: empiric chest radiographs in febrile children with leukocytosis. AnnEmergMed 1999; 33:166.
51. Korppi M, Kiekara O, Heiskanen-Kosma T, et al. Comparison of radiological findings and microbiala etiology of childhood pneumonia. ActaPaediatr 1993; 82: 360-3.
49
52. Donnelly LF. Imaging in immunocompotent children who have pneumonia. RadiolClin North Am 2005; 43: 253-65.
53. Kesebir D, Vazguez M, Weibel C, et al. Human BocaVirüs in YoungChildren in the United States: Molecular Epidemological Profile and Clinical Characterstics of a newly Emerging Respiratory Virus. J InfectDis 2006; 194: 1276-82.
54. Heulitt MJ, Ablow RC, Santos CC, et al. Febril infants less than 3 months old: value of
chestradiography. Radiology 1988; 167: 135-7.
55. Shuttleworth DB, Charney E. Leukocytecount in childhood pneumonia. Am J Dis Child 1971; 122:393.
56. Peltola V, Mertsola J, Ruuskanen O. Comparison of total white blood cell count and serum C-reactive protein levels in confirmed bacterial and viral infections. J Pediatr 2006; 149:721.
57. Tabain I, Ljubin-Sternak S, Cepin-Bogović J, et al. Adenovirus respiratory infections in hospitalized children: clinicalfindings in relation to species and serotypes. Pediatr InfectDis J 2012; 31:680.
58. Toikka P, Irjala K, Juvén T, et al. Serum procalcitonin, C-reactive protein and interleukin-6 for distinguishing bacterial and viral pneumonia in children. Pediatr InfectDis J 2000; 19:598.
59. Korppi M. Non-specific host response markers in the differentiation between pneumococcal and viral pneumonia: what is the most accurate combination? Pediatr Int 2004; 46:545.
60. Korppi M, Remes S, Heiskanen-Kosma T. Serum procalcitonin concentrations in bacterial pneumonia in children: a negative result in primary health care settings. Pediatr Pulmonol 2003; 35:56.
61. Williams DJ, Hall M, Auger KA, et al. Association of White Blood Cell Countand C- Reactive Protein with Outcomes in Children Hospitalized for Community-acquired Pneumonia. Pediatr InfectDis J 2015; 34:792.
62. Shah SS, Florin TA, Ambroggio L. Procalcitonin in Childhood Pneumonia. J PediatricInfectDisSoc 2018; 7:54.
63. Singhi S, Dhawan A. Frequency and significance of electrolyte abnormalities in pneumonia. Indian Pediatr 1992; 29: 735-40.
64. Lahti E, Peltola V, Waris M, et al. Inducedsputum in thediagnosis of childhood community-acquired pneumonia. Thorax 2009; 64:252.
65. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, et al. InfectiousDiseasesSociety of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. ClinInfectDis 2007; 44 Suppl 2:S27.
66. Mclntosh K, Harper M. Complication of AcutePneumonia. In: Long SS, Pickering LK, Prober CG, (Eds). Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases (2nd ed), Philadelphia: Churchill Livingstone 2003; pp 225-31.
50
67. Korppi M, Heiskanen-Kosma T, Leinonen M, et al. White blood cells, creactive protein and erythrocyte sedimentation rate in pneumococcal pneumonia in children. EurRespir J 1997; 10: 1125-9.
68. Principi N, Esposito S, Blasi F, et al. Role of Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in children with community-aquired lower respiratory tract infections. ClinInfectDis 2001; 32: 1281-9.
69. Klein JO. Bacterial pneumonias. In: Textbook of Pediatric Infectious Diseases, 5th ed, Feigin RD, Cherry JD, Demmler GJ, Kaplan SL (Eds), WB Saunders, Philadelphia 2004. p.299.
70. Gaston B. Pneumonia. Pediatr Rev 2002; 23:132.
71. Boyer KM. Nonbacterial pneumonia. In: Textbook of Pediatric Infectious Disease, 5th ed, Feigin RD, Cherry JD, Demmler GJ, Kaplan SL (Eds), WB Saunders, Philadelphia 2004. p.286.
72. Layden JE, Ghinai I, Pray I, et al. Pulmonary illness related to e-cigaretteuse in Illinois and Wisconsin - Preliminary report. N Engl J Med 2019.
73. Kumar P, McKean MC. Evidence based paediatrics: review of BTS guidelines for the managment of community aquired pneumonia in children. J Infection2004;48:134-8.
74. Community Acquired Pneumonia Guideline Team, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center: Evidence based care guideline for medical managment of Community Acquired
Pneumoniainchildren60daysto17yearsofage,
http://www.cincinnatichildrens.org/svc/alpha/h/ health-policy/ev-based/pneumonia.htm, Guideline 14, pages 1-16, 2005.
75. Barson WJ. Clinical features and diagnosis of community acquired pneumonia in children. Version 15.2
76. Goodman D. Inflammatory disorders of the small airways. In Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB (Eds): Nelson Textbook of Pediatrics (17th ed), Philadelphia: WB Saunders 2004; pp 1414-7.
77. Tristram DA, Welliver RC. Bronchiolitis. In: Long SS, Pickering LK, Prober CG. Eds:
PrinciplesandPractice of PediatricInfectiousDiseases (2nd ed), Philadelphia: Churchill Livingstone 2003; pp 213-8.
78. Midulla F, Scagnolari C, Bonci E, et al. Respiratory syncytial virus, human bocavirus and rhino virus bronchiolitis in infants. ArchDis Child 2010; 95:35.
79. Meissner HC. Viral Bronchiolitis in Children. N Engl J Med 2016; 374:62.
80. Skjerven HO, Megremis S, Papadopoulos NG, et al. Virus Type and Genomic Load in Acute Bronchiolitis: Severity and Treatment Response With Inhaled Adrenaline. J InfectDis 2016; 213:915.
81. Hasegawa K, Goto T, Hirayama A, et al. Respiratory Virus Epidemiology Among US Infants With Severe Bronchiolitis: Analysis of 2 Multicenter, Multiyear Cohort Studies. Pediatr InfectDis J 2019; 38:e180.
51
82. Allander T, Tammi MT, Eriksson M, et al. Cloning of a humanparvo virus by molecular screening of respiratory tract samples. ProcNatlAcadSci U S A 2005; 102:12891.
83. Mansbach JM, McAdam AJ, Clark S, et al. Prospective multicenter study of the viral etiology of bronchiolitis in the emergency department. Acad Emerg Med 2008; 15:111.
84. Calvo C, García-García ML, Pozo F, et al. Clinical characteristics of humanboca virus infections compared with other respiratory viruses in Spanish children. Pediatr InfectDis J 2008; 27:677.
85. Richard N, Komurian-Pradel F, Javouhey E, et al. The impact of dual viral infection in infants admitted to a pediatric intensive care unit associated with severe bronchiolitis. Pediatr InfectDis J 2008; 27:213.
86. Stempel HE, Martin ET, Kuypers J, et al. Multiple viral respiratory pathogens in children with bronchiolitis. ActaPaediatr 2009; 98:123.
87. Miron D, Srugo I, Kra-Oz Z, et al. Sole pathogen in acute bronchiolitis: is there a role for other organisms apart from respiratory syncytial virus? Pediatr InfectDis J 2010; 29:e7.
88. Mansbach JM, Piedra PA, Teach SJ, et al. Prospective multicenter study of viral etiology and hospital length of stay in children with severe bronchiolitis. Arch Pediatr AdolescMed 2012; 166:700.
89. ÇokuğraşH. Bronşiyolit Tanı ve Tedavisi. In Dağlı E, Karakoç F. Çocuk Göğüs Hastalıkları. Nobel Tıp Kitabevi, İstanbul 2007; pp 133-7.
90. Yalçın E, Karadağ B, Uzuner N ve ark. Toraks Derneği-Akut bronşiyolit tanı ve tedavi uzlaşı raporu. Toraks Dergisi 2009; 10: 2: 3-7.
91. Ralston SL, Lieberthal AS, Meissner HC, et al. Clinical practice guideline: the diagnosis, management, and prevention of bronchiolitis. Pediatrics 2014; 134:e1474.
92. Bordley WC, Viswanathan M, King VJ, et al. Diagnosis and testing in bronchiolitis: a systematic review. Arch Pediatr AdolescMed 2004; 158:119.
93. Fitzgerald DA, Kilham HA. Bronchiolitis: assessment and evidence-based management. Med J Aust 2004; 180:399.
94. Tristram DA, Welliver RC. Bronchiolitis. In: Long SS, Pickering LK, Prober CG. Eds:
Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases (2nd ed), Philadelphia: Churchill Livingstone 2003; pp 213-8.
95. Şimşek PÖ. Akut bronşiyolit tedavisinde inhale epinefrin ve salbutamolün klinik etkinliklerinin karşılaştırılması. Tıpta Uzmanlık Tezi, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi,
2007
96. Karadag B, Ceren O, Güven G, et al. Efficacy of salbutamol and ipratropium bromide in the management of acute bronchiolitis – A clinical trial. Respiration2008;76:283-7.
97. Farley R, Spurling GKP, Eriksson L, Del Mar CB. Antibiotics for bronchiolitis in children under two years old age. Cochrane Database of Systemic Reviews 2014;10.
98. HYPERLINK"https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=McNaughten%
20B%5BAuthor%5 D&cauthor=true&cauthor_uid=26514055" McNaughtenB,
52
HYPERLINK "https:// www.ncbi. nlm.nih.gov/ pubmed/?term=Bourke%20TW %5BAuthor%5 D&cauthor= true&cauthor_ uid=26514055" Bourke TW. Optimising the management of bronchiolitis in infants. HYPERLINK https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/ 26514055 Practitioner. 2015;259(1784):13-5, 2.
99. Friedman JN, Rieder MJ, Walton JM, Canadian Paediatric Society Acute Care Committee, Drug The rapyand Hazardous Substances Committee Bronchiolitis: Recommendations for diagnosis, monitoring and management of children one to 24 months of age. Paediatr Child Health 2014;19(9):485-91
100. Diagnosis and management of bronchiolitis. AAFP clinical practice guideline. http://www.aafp.org/ patient-care/clinical-recommendations/all/bronchiolitis.html
101. Valrance ME, Brunet AH, Welsh J. Vitamin D receptor-dependent inhibition of mammary tumor growth by EB1089 and ultraviolet radiation in vivo Endocrinology.2007 Oct;148810)4887-94.
102. Colston K. Colston MJ. Feldman D. 1,25-OH(2)D3 and malign melanoma: the presence of
receptors and inhibition of cellculture. Endocrinology 1981; 108: 1083- 1086
103. Haddad JG. Vitamin D--solar rays, theMilkyWay, orboth? N Engl J Med 1992; 326:1213.
104. Terushkin V, Bender A, Psaty EL, et al. Estimated equivalency of vitamin D production from natural sun exposure versus oral vitamin D supplementation across seasons at two US latitu-
des. J AmAcadDermatol 2010; 62:929.e1.
105. Binkley N, Novotny R, Krueger D, et al. Low vitamin D status despite abundant sun exposu-re. J ClinEndocrinolMetab 2007; 92:2130.
106. Holick MF. Vitamin D: A millenium perspective. J Cell Biochem 2003; 88:296.
107. Holick MF, MacLaughlin JA, Doppelt SH. Regulation of cutaneous previtamin D3 pho-tosynthesis in man: skin pigment is not an essential regulator. Science 1981; 211:590.
108. Brown AJ. Regulation of vitamin D action. Nephrol Dial Transplant 1999; 14:11.
109. Christakos S, Ajibade DV, Dhawan P, et al. Vitamin D: metabolism. EndocrinolMetabClin North Am 2010; 39:243.
110. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007;357:266-81. https://doi.org/10.1056/ NEJMra070553
111. Rosen CJ. Vitamin D insufficiency N Engl J Med. 2011;364:248-54. https://doi.org/10.1056/ NEJMcp1009570
112. Bikle DD. Vitamin D metabolism, mechanism of action, and clinical applications. ChemBiol. 2014;21(3):319-329
113. Volmer DA, Mendes LR, Stokes CS. Analysis of vitamin D metabolic markers by mass spectrometry: Current techniques, limitations of the “goldstandard” method, and anticipated future directions. MassSpectromRev. 2015;34(1):2-23
114. Manson JE, Brannon PM, Rosen CJ. Vitamin D deficiency. Is therereally a pandemic? N Engl J Med. 2016;375:1817-9. https://doi.org/10.1056/NEJMp1608005
53
115. An Endocrine Society Clinical Practice Guideline: Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency. J CainEndocrinolMetab. 2011;97:9111- 1930.
116. Thandrayen K, Pettifor JM. Maternal vitamin D status: implications for the development of infantile nutritional rickets. EndocrinolMetabClin North Am 2010;39(2):303-20.
117. Andıran N, Yordam N, Ozön A. The Risk Factors for Vitamin D Deficiency in Breast-fed New borns and their Mothers. Nutrition 2002;18(1):47-50.
118. Misra M, Pacaud D, Petryk A, Collett-Solberg PF, Kappy M; Drug and Therapeutics Com-mittee of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society. Vitamin D deficiency in children and its management: review of current knowledge and recommendations. Pediatrics 2008;122(2):398417.
119. Institute of Medicine, Food and Nutrition Board. Dietary reference intakes for calcium and vitamin D. National Academy Press, Washington, DC 2010. Available at: http://books.nap.edu/ openbook.php?record_id=13050. (Accessed on December 14, 2010).
120. Hatun Ş, Ozkan B, Bereket A. Vitamin D deficiency and prevention: Turkish experience. Ac-taPaediatr 2011;100(9):1195-9.
121. Wagner CL, Greer FR; American Academy of Pediatrics Section on Breastfeeding; Ameri- can Academy of Pediatrics Committee on Nutrition. Prevention of rickets and vitamin D de-ficiency in infants, children and adolescents. Pediatrics 2008;122(5):1142-52.
122. Ginde AA, Mansbach JM, Camargo CA. Association between serum 25-hydroxyvitamin D level and upper respiratory tract infection in the Third National Health and Nutrition Exami-nation Survey. ArchInternMed 2009;169(4): 384-90.
123. Adams JS, Hewison M. Unexpectedactions of vitamin D: newperspectives on the regulation of innate and adaptive immunity. NatClinPractEndocrinolMetab 2008;4(2):80-90.
124. White JH. Vitamin D as an inducer of cathelicidin antimicrobial peptide expression: past, present and future. J SteroidBiochemMolBiol 2010;121(1-2):234-8.
125. Agerberth B, Charo J, Werr J, Olsson B, Idali F, Lindbom L, et al. The human anti microbial and chemotactic peptides LL-37 andalpha-defensinsare expressed by specific lymphocyte and monocyte populations. Blood 2000; 96(9):3086-93.
126. Liu MC, Xiao H-Q, Brown AJ, Ritter CS, Schroeder J. Association of vitamin D and anti microbial peptide production during late-phase allergic responses in thelung. ClinExpAllergy 2012;42(3):383-91.
127. Liu PT, Stenger S, Li H, Wenzel L, Tan BH, Krutzik SR, et al. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response. Science 2006;311(5768):1770-3.
128. Mahon BD, Wittke A, Weaver V, Cantorna MT. The targets of vitamin D depend on the dif-ferentiation and activation status of CD4 positive T cells. J Cell Biochem 2003;89(5):922-32
129. Boonstra A, Barrat FJ, Crain C, Heath VL, Savelkoul HF, O’Garra A. 1alpha,25-Dihydroxy vitamin d3 has a directeffect on naive CD4(+) T cells to enhancethe development of Th2 cells. J Immunol 2001;167(9):4974-80.
54
130. Matheu V, Bäck O, Mondoc E, Issazadeh Navikas S. Dual effects of vitamin D-induced alte-ration of TH1/TH2 cytokine expression: enhancing IgE production and decreasing airway eosinophilia in murine allergic airway disease. J AllergyClinImmunol 2003;112(3):585-92.
131. Staeva-Vieira TP, Freedman LP. 1,25-dihydroxy vitamin D3 inhibits IFN-gamma and IL-4 levels during in vitropolarization of primary murine CD4+ T cells. J Immunol 2002;168(3): 1181-9.
132. Topilski I, Flaishon L, Naveh Y, Harmelin A, Levo Y, Shachar I. The anti-inflammatory ef-fects of 1,25-dihydroxy vitamin D3 on Th2 cells in vivo aredue in part to the control of integ-rin mediated T lymphocyte homing. Eur J Immunol 2004;34(4):1068-76
133. Pichler J, Gerstmayr M, Szépfalusi Z, Urbanek R, Peterlik M, Willheim M. 1 alpha,25(OH)2D3 inhibits not only Th1 but also Th2 differentiation in human cord blood T cells. Pediatr Res 2002;52(1):12-8.
134. Khoo A-L, Joosten I, Michels M, Woestenenk R, Preijers F, He X-H, et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 Inhibits Proliferation but not theSuppressive Function of Regulatory T Cells in theAbsence of Antigen-Presenting Cells. Immunology 2011;134(4):459-68.
135. van der Aar AMG, Sibiryak DS, Bakdash G, vanCapel TMM, van der Kleij HPM, Opstelten DJE, et al. Vitamin D3 targets epidermal and dermal dendritic cells for induction of distinct regulatory T cells. J AllergyClinImmunol 2011;127(6):1532-40.
136. Searing DA, Leung DYM. Vitamin D in atopicdermatitis, asthma and allergic diseases. Im-munol Allergy Clin North Am 2010;30(3):397409.
137. Bozzetto S, Carraro S, Giordano G, Boner A, Baraldi E. Asthma, allergy and respiratory in-fections: the vitamin D hypothesis. Allergy 2012;67(1):10-7.
138. Camargo CA, Ingham T, Wickens K, Thadhani R, Silvers KM, Epton MJ, et al. Cord-blood 25hydroxy vitamin D levels and risk of respiratory infection, wheezing, and asthma. Pediat-rics 2011;127(1):e180-7.
139. Morales E, Romieu I, Guerra S, Ballester F, Rebagliato M, Vioque J, et al. Maternal Vitamin D Status in Pregnancy and Risk of Lower Respiratory Tract Infections, Wheezing, and Asthma in Offspring. Epidemiology 2012; 23(1):64-71.
140. Karatekin G, Kaya A, Salihoğlu O, Balci H, Nuhoğlu A. Association of subclinical vitamin D deficiency in newborns with acute lower respiratory infection and their mothers. Eur J ClinNutr 2009;63(4):473-7.
141. Wejse C, Gomes VF, Rabna P, Gustafson P, Aaby P, Lisse IM, et al. Vitamin D as supple-mentary treatment for tuberculosis: a doubleblind, randomized, placebo-controlledtrial. Am J RespirCritCareMed 2009;179(9):843-50.
142. Günlemez A, Atasay B, Arsan S. A vitamini ve anne çocuk sağlığı. Türk Pediatri Arşivi
2003;38(2):73-80
143. Wolf G. A history of vitamin A andretinoids. FASEB J 1996; 10:1102.
144. Karrer P, Morf R, Schopp K. ZurKenntnisdesVitamins‐A ausFischtranen. HelvChimActa 1931; 14:1036.
55
145. FoodandNutrition Board of theInstitute of Medicine. Dietary Reference Intakesfor Vitamin A, Vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium, andZinc (2000). NationalAcademiesPress, Washington DC. Ava-ilable at: https://www.nap.edu/read/10026/chapter/1 (Accessed on May 24, 2018).
146. Harrison EH. Enzymes catalyzing the hydrolysis of retiny lesters. BiochimBiophysActa 1993; 1170:99.
147. Rigtrup KM, Ong DE. A retinyl ester hydrolase activity intrinsic to the brush border memb-rane of rat small intestine. Biochemistry 1992; 31:2920.
148. Green MH, Green JB, Berg T, et al. Changes in hepatic parenchymal and nonparenchymal cell vitamin A content during vitamin A depletion in therat. J Nutr 1988; 118:1331.
149. Blomhoff R, Green MH, Green JB, Berg T, Norum KR. Vitamin A metabolism: newperspec-tives on absorption, transport, andstorage. PhysiologicalReviews1991;71:951-990
150. Chambon P. A decade of molecularbiology of retinoic acid receptors. The FASEB Jour-nal1996;10:940-954
151. Indicators for assessing vitamin A deficiency and their application in monitoring 86 and eva-luating intervention programmes. Geneva, World HealthOrganization, 1996
152. Sommer A, Davidson FR. Assessmentand Control of Vitamin A Deficiency: TheAnnecyAc-cords. J Nutr 2002 Sept; 132:2845S-2850S.
153. Global prevalence of vitamin A deficiency inpopulations at risk 1995-2005. Geneva, World Health Organization, 2009
154. de Fátima CM, da Silva DA, Falbo AR. Serum retinol concentrations in hospitalized severe protein-energy malnourished children. J Trop Pediatr. 2008; 54: 248-252.
155. World Health Organization (2009): Global prevalence of vitamin A deficiency in populations
at risk, 1995–2005. Available at: http://apps.who.int/ iris/ bitstream /handle/ 10665/ 44110/ 9789241598019_eng. pdf;jsessionid=1B4D387FB0D678AA2BCAB045C230DE9B?sequence=1 (Accessed on May 24, 2018).
156. WHO, Vitamin and Mineral Nutrition Information System (VMNIS). Summary tables and maps on global prevalence of vitamin A deficiency 1995-2005. Available at: http://www.who.int/ vmnis/database/vitamina/status/en/ (Accessed on May 25, 2018).
157. Underwood BA, Arthur P. The contribution of vitamin A to public health. FASEB J 1996; 10:1040.
158. Swami HM, Thakur JS, Bhatia SP. Impact of mass supplementation of vitamin A. Indian J Pediatr 2007; 74:443.
159. Katz J, West KP Jr, Khatry SK, et al. Impact of vitamin A supplementation on prevalence and incidence of xerophthalmia in Nepal. InvestOphthalmolVisSci 1995; 36:2577.
160. Schmitz J, West KP Jr, Khatry SK, et al. Vitamin A supplementation in preschoolchildren and risk of hearing loss as adolescents and young adults in rural Nepal: randomised trial cohor tfollow-upstudy. BMJ 2012; 344:d7962.
56
161. Lin P, Fintelmann RE, Khalifa YM, et al. Ocular surface disease secondary to vitamin A defi-ciency in the developed world: it still exists. Arch Ophthalmol 2011; 129:798.
162. de Pee S, Dary O. Biochemical indicators of vitamin A deficiency: serum retinoland serum retinol binding protein. J Nutr 2002; 132:2895S.
163. Food and Nutrition Board of the Institute of Medicine. Dietary Reference Intakesfor Vitamin A, Vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium, andZinc (2000). National Academies Press, Washington DC. Available at: https://www.nap.edu/read/10026/chapter/1 (Accessed on May 24, 2018).
164. World Health Organization Guideline: Vitamin A supplementation for infants and children 6-
59 months of age (2011). Available at: http://www.who.int/ nutrition /publications /micronutrients/ guidelines/ vas_6to59_months/en/ (Accessed on May 24, 2018).
165. Morriss-Kay GM, Sokolova N. Embryonic development and pattern formation. FASEB J 1996; 10:961.
166. Cantorna MT, Nashold FE, Hayes CE. Vitamin A deficiency results in a primingen vironment conducive for Th1 cell development. Eur J Immunol 1995; 25:1673.
167. Cantorna MT, Nashold FE, Chun TY, Hayes CE. Vitamin A down-regulation of IFN-gamma synthesis in cloned mouse Th1 lymphocytes depends on the CD28 costimulatory pathway. J Immunol 1996; 156:2674.
168. Hall JA, Grainger JR, Spencer SP, Belkaid Y. The role of retinoicacid in tolerance and immu-nity. Immunity 2011; 35:13.
169. Spencer SP, Wilhelm C, Yang Q, et al. Adaptation of innate lymphoid cells to a micronutrient deficiency promotes type 2 barrier immunity. Science 2014; 343:432.
170. Kosek M, Oberhelman RA. Unraveling the contradictions of vitamin A and infectious disea-ses in children. J InfectDis. 2007; 196: 965-967.
171. Nojilana B, Norman R, Bradshaw D. Estimating the burden of disease attributable to vitamin A deficiency in South Africa in 2000. S AfrMed J. 2007; 97: 748-753.
172. Darboe MK, Thurnham DI, Morgan G. Effectiveness of an early supplementation scheme of high-dose vitamin A versus standard WHO protocol in Gambian mothers and infants: rando-mised controlled trial. Lancet. 2007; 369: 2088-2096
173. Radhika MS, Bhaskaram P, Balakrishna N. Effects of vitamin A deficiency during pregnancy on maternal and child health. BJOG. 2002; 109: 689-693.
174. World Health Organization. Vitamin A supplements: a guide to the iruse in the treatment and prevention of vitamin A deficiency and xerophthalmia, 2nd Edition (1997). Available at: http://www.who.int/nutrition/publications/micronutrients/vitamin_a_deficiency/9241545062/ en/ (Accessed on April 07, 2015).
175. World Health Organization guideline: Treating measles in children (2004). Available at: http://www.who.int/immunization/programmes_systems/interventions/TreatingMeaslesENG 300.pdf?ua=1&ua=1 (Accessed on April 06, 2015).
57
176. World Health Organization guideline: Vitamin A supplementation in pregnant women (2011).
Available at: http://www.who.int/nutrition/publications/micronutrients/guidelines/vas_pregnant/en/ (Ac-cessed on April 07, 2015).
177. Biesalski HK. Comparative assessment of the toxicology of vitamin A and retinoids in man. Toxicology 1989; 57:117.
178. Olson JA. Upper limits of vitamin A in infant formulas, with some comments on vitamin K. J Nutr 1989; 119:1820.
179. Soprano DR, Soprano KJ. Retinoids as teratogens. AnnuRevNutr 1995; 15:111. 180.Hathcock JN, Hattan DG, Jenkins MY, et al. Evaluation of vitamin A toxicity. Am J ClinNutr
1990; 52:183.
181. Lam HS, Chow CM, Poon WT, et al. Risk of vitamin A toxicity from candy-like chewable vi-tamin supplements for children. Pediatrics 2006; 118:820.
182. Cheruvattath R, Orrego M, Gautam M, et al. Vitamin A toxicity: when one a day doesn't keep the doctor away. LiverTranspl 2006; 12:1888.
183. Ross 1996. Vitamin A deficiency: health, survival and vision. New York: Oxford Univer-sityPress, 1996.
184. Haq R, Haiti M, Chytil F. Retinoicacid affects the expression of nuclear retinoicacid recep- tors in tissues of retinol-deficient rats. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1991;88(18):8272–6.
185. Tateya I, Tateya T, Surles RL, Tanumihardjo S, Bless DM. Prenatal vitamin A deficiency cau-ses laryngeal malformation in rats. Annals of Otology, Rhinology, andLaryngology 2007; 16(10):785–92.
186. Bjersing JL, Telemo E, Dahlgren U, Hanson LA. Loss of ileal IgA+ plasma cells and of CD4+ lymphocytes in ileal Peyer’s patches of vitamin A deficient rats. Clinical & Experi- mental Immunology 2002;130(3):404–8.
187. Tokuyama Y, Tokuyama H. Retinoids as Ig isotype-switch modulators. The role of retinoids in directing isotypes witching to IgA and Ig G1 (IgE) in association wit
188. Ballow M, Wang W, Xiang S. Modulation of B cell immunoglobulin synthesis by retinoica-cid. Clinical Immunology and Immunopathology 1996;80(3Pt 2):S73–81.
189. Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self. Science 2002;296:301–5.
190. Sempertegui F, Estrella B, Camaniero V, Betancourt V, Izurieta R, Ortiz W, et al.The benefi-cial effects of weekly low-dose vitamin A supplementation on acute lower respiratory infec-
tions and diarrhea in Ecuadorian children. Pediatrics 1999;104(1):e1.
191. Dibley MJ, Sadjimin T, Kjolhede CL, Moulton LH. Vitamin A supplementation fails to redu-ce incidence of acute respiratory illness and diarrhea in preschool-age Indonesian children. Journal of Nutrition 1996;126(2): 434–42.
58
192. Liu L, Johnson HL, Cousens S, Perin J, Scott S, Lawn JE, et al. Global, regional, and natio-nal causes of child mortality: An updated systematic analysis for 2010 with time trends since 2000. Lancet. 2012 Jun;379(9832):2151–61.
193. beigelman A, Castro M, Schweiger TL, Wilson BS, Zheng J, Yin-DeClue H, et al. Vitamin D levels are unrelated to the severity of respiratory syncytial virus bronchiolitis among hospi-talized ınfants. J Pediatric Infect Dis Soc 2015;4:182-8.
194. Sutcu Z, Sutcu M, Duru SN, Civilibal M, Elevli M. The role of serum vitamin D level on lower respiratory tract ınfections in children. J Pediatr Inf 2016;10:54-9.
195. Şişmanlar T, Aslan AT, Gülbahar Ö, Özkan S. Çocuklarda vitamin D düzeyinin alt solunum yolu enfeksiyonları üzerine etkisi. Turk Pediatri Ars 2016;51:94-9.
196. Moreno-Solís G, Fernández-Gutiérrez F, Torres-Borrego J, Torcello- Gáspar R, Gómez-Chaparro Moreno JL, Pérez-Navero JL. Low serum 25-hydroxy vitamin D levels and bronc-hiolitis severity in Spanish infants. Eur J Pediatr 2015;174:365-72.
197. Roth DE, Shah R, Black RE, Baqui AE. Vitamin D status and acute lower respiratory infec-tion in early childhood in Sylhet, Bangladesh. Acta Pædiatr 2010; 99: 389-93.
198. Yalaki Z, Taşar MA, Öney H, Uslu Gökçeoğlu A. Akut bronşiyolit enfeksiyonu olan çocuk-larda viral etkenler ile D vitamin düzeyinin karşılaştırılması. J Pediatr Inf 2019;13(1):14-19
199. Erol M, Kaya H, Gayret ÖB, Yiğit Ö, Hamilçıkan Ş, Can E. Süt Çocuklarında Vitamin D Ek-sikliğinin Bronşiolit Ciddiyeti Üzerine Etkisi. J Pediatr Res 2017;4(1):12-6 DOI: 10.4274/jpr.97658
200. Zhang J, Ding E, Li H, Zhao W, Jing H, Yan Y. Low serum levels of vitamins A, D, and E are associated with recurrent respiratory tract infections in children living in Northern China: a case control study. PlosOne. 2016;11:e0167689.
201. Si NV, Grytter C, Vy NN, Hue NB, Pedersen FK. High dose vitamin A supplementation in the course of pneumonia in Vietnamese children. Acta Paediatr. 1997;86:1052-5.
202. HU N, LI QB, Zou SY. Effect of vitamin A as an adjuvant therapy for pneumonia in child-ren: a Meta analysis J. CJCP. 2018;20:146-53.
203. Mora Jr, iWaTa M, von andrian uh. Vitamin ef- fects on the immune system: vitamins A and
D take centre stage. Nat Rev Immunol 2008; 8: 685-698.
204. MarTineau ar, JoLLiFFe da, hooper rL, greenBerg L, aLoia JF, BergMan p, duBnov-raz g, eSpoSiTo S, ganMaa d, ginde aa, goodaLL ec, granT cc, griF- FiThS cJ, JanSSenS W, La-aKSi i, ManaSeKi-hoLLand S, Mauger d, Murdoch dr, neaLe r, reeS Jr, SiMpSon S Jr, STeLMach i, KuMar gT, uraShiMa M, caMargo ca Jr. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual partici-pant data. BMJ 2017; 356: i6583.
205. BergMan p, Lindh au, BJörKheM-BergMan L, Lindh Jd. Vitamin D and respiratory tract in-fections: a system- atic review and meta-analysis of randomized con- trolled trials. PLoS One 2013; 8: e65835.
59